EXPOSIÇÃO AOS AGROTÓXICOS E O DESENVOLVIMENTO DE MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS: REVISÃO DE ESCOPO

RESUMO

Objetivo:

avaliar se a exposição materna e paterna a agrotóxicos ao longo da vida causa malformação congênita.

Método:

realizou-se uma revisão de escopo nas bases PUBMED, CINAHL, EBSCO, MEDLINE, LILACS, SciELO, BDENF, Web of Science e ATHENA entre agosto e setembro de 2019 e atualizadas em dezembro de 2020. Incluíram-se estudo de coorte e caso controle que abordaram os efeitos da exposição dos pais ao longo da sua vida aos agrotóxicos e ocasionaram desfechos de malformação congênitas.

Resultados:

a revisão abrangeu 32 estudos publicados entre 2005 e 2020. As principais malformações apresentadas estão relacionadas ao aparelho reprodutor; sistema nervoso, sistema musculoesquelético, deficiências transversais dos membros, sistema digestório e outras malformações como as restrições do crescimento fetal, fenda palatina e doenças cardíacas congênitas. Os agrotóxicos mais investigados nos estudos foram os herbicidas representados pela atrazina.

Conclusão:

a exposição materna e paterna a agrotóxicos pode estar associada a maiores chances do nascimento de crianças que apresentem malformações congênitas, principalmente às malformações relacionadas ao sistema reprodutor masculino.

DESCRITORES:
Doenças e anormalidades congênitas, hereditárias e neonatais; Agrotóxicos; Pesticidas; Revisão

ABSTRACT

Objective:

to assess whether maternal and paternal exposure to toxic agrochemicals throughout life causes congenital malformations.

Method:

a scoping review was carried out on the PUBMED, CINAHL, EBSCO, MEDLINE, LILACS, SciELO, BDENF, Web of Science and ATHENA databases between August and September 2019 and updated in December 2020. A cohort and case control study were included, which addressed the effects of parents' exposure throughout their lives to toxic agrochemicals which caused congenital malformation outcomes.

Results:

the review covered 32 studies published between 2005 and 2020. The main malformations presented are related to the reproductive system, nervous system, musculoskeletal system, transverse limb deficiencies, digestive system and other malformations such as fetal growth restrictions, cleft palate and congenital heart disease. The most investigated toxic agrochemicals in the studies were the herbicides represented by atrazine.

Conclusion:

maternal and paternal exposure to toxic agrochemicals can be associated with greater chances of children being born with congenital malformations, especially those related to the male reproductive system.

DESCRIPTORS:
Congenital, hereditary and neonatal diseases and anomalies; Toxic agrochemicals; Pesticides; Review

RESUMEN

Objetivo:

evaluar si la exposición materna y paterna a los agrotóxicos a lo largo de la vida causa malformaciones congénitas.

Método:

se realizó una revisión de alcance en las siguientes bases de datos: PUBMED, CINAHL, EBSCO, MEDLINE, LILACS, SciELO, BDENF, Web of Science y ATHENA, entre agosto y septiembre de 2019, actualizada en diciembre de 2020. Se incluyeron estudios de cohorte y de casos control que abordaban los efectos de la exposición a lo largo de la vida de los padres a agrotóxicos que ocasionaron resultados de malformaciones congénitas.

Resultados:

la revisión abarcó 32 estudios publicados entre 2005 y 2020. Las principales malformaciones que se hicieron presentes están relacionadas al aparato reproductor, al sistema nervioso, al sistema musculoesquelético, a deficiencias transversales de las extremidades y al sistema digestivo, además de otras malformaciones como ser restricciones en el crecimiento fetal, fisura palatina y enfermedades cardíacas congénitas. Los agrotóxicos más investigados en los estudios fueron los herbicidas, representados por la atrazina.

Conclusión:

la exposición materna y paterna a los agrotóxicos puede estar asociada a mayores probabilidades de que los hijos nazcan con malformaciones congénitas, principalmente las relacionadas a aparato reproductor masculino.

DESCRIPTORES:
Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales; Agrotóxicos; Pesticidas; Revisión

INTRODUÇÃO

Evidências científicas indicam que o ambiente pode estar relacionado à ocorrência de malformações congênitas como anomalia dos membros, fissuras orofaciais, falha no desenvolvimento urogenital masculino, além de abortos espontâneos, que podem se acentuar quando os genitores estão expostos aos agrotóxicos. Essas malformações congênitas são inseridas no rol das anomalias congênitas que podem ser definidas como alterações estruturais ou funcionais que ocorrem durante a vida intrauterina1^-2. Cerca de 50% das anomalias congênitas não estão ligadas a um condicionante específico. Entretanto, existem causas conhecidas que podem estar relacionadas como fatores socioeconômicos e demográficos, ambientais, infecções, fatores genéticos e estado nutricional materno3.

Apesar de alguns dos ingredientes ativos dos agrotóxicos serem classificados como medianamente ou pouco tóxicos, baseado em seus efeitos agudos, é preciso considerar que os efeitos crônicos podem ocorrer em meses, anos ou até mesmo décadas após a exposição, manifestando-se em diversas doenças, como cânceres, malformações congênitas, distúrbios endócrinos, neurológicos e mentais4. Nas vastas áreas de monocultivos são pulverizados agrotóxicos por meio de tratores e aviões sobre as lavouras, atingindo não somente as “pragas” nas plantações, mas também o solo, as águas superficiais, o ar, a chuva e os alimentos, como também trabalhadores, moradores do entorno e animais5.

O Brasil é o maior consumidor de agrotóxicos no mundo5. A partir desta problemática, o objetivo deste estudo foi avaliar se a exposição materna e paterna ao longo de suas vidas aos agrotóxicos causa malformação congênita. Esta pesquisa incluiu 32 estudos, qualidade das evidências foi considerada de nível 4, ou seja, com evidências provenientes de estudos de coorte e de caso controle bem delineados6. Dentre os trabalhos selecionados na pesquisa, evidencia-se 12 pesquisas realizadas nos Estados Unidos da América (EUA) e 3 no Brasil, constatando-se as anomalias relacionadas ao aparelho reprodutor (hipospádia, criptorquidia e micropênis)7^-17, ao sistema nervoso12^,18^-24 e outras malformações25^-35^,36^-38.

MÉTODO

Foi realizada uma revisão de escopo segundo o método recomendado pelo Joanna Briggs Institute39 de acordo com o quadro teórico proposto por Arksey e O’Malley40. Esse tipo de pesquisa consiste em uma revisão exploratória destinada a mapear, na produção científica, estudos relevantes de determinada área, sendo seguidos os seguintes passos da revisão de escopo: 1. identificação da questão de pesquisa; 2. identificação de estudos relevantes; 3. seleção de estudos; 4. extração de dados e 5. sumarização e relato de resultados. 6. O sexto passo da consulta, considerado opcional, não foi utilizado neste estudo39^,41.

A questão de pesquisa deste estudo foi elaborada de acordo com a combinação mnemônica PCC39 (P: Population - mãe ou pai expostos à agrotóxicos; C: concept - malformação congênita; C: Contexto - mundial), sendo estabelecida a seguinte questão norteadora: a exposição materna e paterna a agrotóxicos ao longo da vida está associada à malformação congênita em crianças?

Uma das fontes de dados verificadas foi a Biblioteca Virtual em Saúde, que incluiu as bases: Literatura Internacional em ciência da Saúde (MEDLINE), Literatura Latino-americana e do Caribe em ciências da saúde (LILACS), Base de dados da enfermagem (BDENF), Cumulative Index to nursing and allied health literature (CINAHL). As buscas das publicações indexadas nas bibliotecas virtuais incluíram: National Library of Medicine (PUBMED), EBSCO, Scientific Electronic Library Online (SciELO), Web of Science e Université Paris-Est Créteil Val de Marne (ATHENA). No intuito de garantir a integridade da pesquisa, os pesquisadores revisaram as listas de referências dos artigos selecionados para identificar outros possíveis estudos relevantes.

Selecionaram-se os seguintes descritores controlados de terminologia preconizada pelo Medical Subject Headings (MeSH) e/ou os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities; Congenital diseases; Congenital malformations; Neonatal Diseases; Agrochemicals; Pesticides. Todos esses termos foram buscados em sua equivalência em espanhol, francês e português. A estratégia de busca utilizada seguiu a definição de cada base de dado correspondente. Utilizou-se o operador booleano AND com as seguintes combinações: “Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities” AND Pesticides; Pesticides AND “congenital anomalies”; Pesticides AND “congenital malformations”; Pesticides AND “neonatal diseases”; “Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities” AND Agrochemicals; Agrochemicals AND “congenital anomalies”; Agrochemicals AND “congenital malformations”; Agrochemicals AND “neonatal diseases”. As buscas foram executadas entre agosto e setembro de 2019 e atualizadas em dezembro de 2020.

O refinamento dos artigos encontrados foi fundamentado nos critérios de elegibilidade. Os critérios de inclusão preestabelecidos foram: estudo de coorte e/ou caso controle, publicados em português, espanhol, inglês e francês que estudaram os efeitos da exposição materna e/ou paterna aos agrotóxicos ao longo da vida nas malformações congênitas. Não foi estabelecido limite temporal e os estudos duplicados, revisões, metanálise, teses, dissertações e livros foram excluídos.

Além disto, para sistematizar o processo de inclusão dos estudos, optou-se pela metodologia PRISMA Extension for Scoping Reviews42. Os estudos foram pré-selecionados a partir da leitura dos títulos e resumos, e a amostra final foi alcançada com base na leitura dos artigos na íntegra, conforme fluxograma apresentado na Figura 1.

Figura 1 -
Fluxograma da seleção dos estudos que compõem a pesquisa de acordo com o PRISMA ScR42.

Na etapa da extração dos dados foi utilizado um instrumento estruturado no Microsoft Excel, que permitiu o mapeamento dos elementos essenciais dos estudos, como autor, ano de publicação, país de realização do estudo, periódico, tipo de estudo, descrição da amostra, desfecho e o nível de evidência do estudo6. Os dados foram extraídos de forma duplo-independente e para os dissensos foi contatado um terceiro revisor. Desta maneira, visando apresentar uma visão geral de todo o material, a apresentação dos resultados foi elaborada em um quadro com as principais características dos estudos, sendo organizada uma descrição numérica dos resultados e uma descrição temática de acordo com a natureza das pesquisas.

RESULTADOS

Após o processo de avaliação e seleção dos artigos, incluíram-se, na revisão de escopo, 32 estudos7^-38. Estes foram publicados entre os anos de 2005 e 2018 (Quadro 1). Os resultados foram apresentados com uma descrição das características dos estudos e, descreve-se as principais malformações congênitas evidenciadas a partir dos estudos selecionados e os agrotóxicos mais identificados nos estudos.

Quadro 1 -
Caracterização dos artigos segundo autor, ano de publicação, país de realização do estudo, tipo de estudo, amostra, desfecho avaliado e nível de evidência. Porto Alegre, RS, Brasil, 2020. (n=32)

País	Tipo de estudo	Descrição da amostra	Desfecho avaliado	Nível de evidência
França10	coorte	1.068 grávidas	Malformações do sistema reprodutor	IV
Brasil8	coorte	2710 nascidos masculinos	Criptorquidia, hipospádia e micropênis	IV
França27	coorte	579 mulheres grávidas	Restrição do crescimento fetal	IV
EUA19	caso controle	92 casos e 56 controles	Holoprosencefalia	IV
EUA11	caso controle	165 casos e 165 controles	Criptorquidia	IV
EUA24	caso controle	291 casos para 2745 controles	Espinha bífida	IV
EUA17	caso controle	343 casos de hipospádia e 1.422 controles masculinos	Hipospádia	IV
EUA29	caso controle	372 casos para 3720 controles.	Atresia ou estenose coanal	IV
EUA26	caso controle	871 casos e 2857 controles	Craniossinostose, gastrosquise, hérnia diafragmático e deficiências transversais dos membros	IV
EUA21	caso controle	502 casos e 2950 controles	Defeitos no tubo neural	IV
EUA23	caso controle	367 casos e 785 controles	Anencefalia, espinha bífida com e sem fenda palatina	IV
EUA32	caso controle	156 casos para 785 controles	Gastrosquise	IV
EUA15	caso controle	646 casos e 1493 controles	Hipospádia	IV
EUA7	caso controle	20 casos e 28 controles	hipospadia	IV
EUA33	caso controle	4 controles para um caso sendo 805 casos para 3616 controles	Gastrosquise e defeitos da parede abdominal	IV
Brasil25	caso controle	219 casos para 862 controles	Malformações congênitas	IV
Brasil38	caso controle	137 casos para 274 controles	< 5 anos com malformações congênitas	IV
Brasil e Índia20	caso controle	35 casos 35 controles (mãe e bebê)	Anomalia congênita devido a defeitos no tubo neural	IV
Índia16	caso controle	80 meninos com hipospádia e 120 controles	Hipospádia	IV
Índia31	caso controle	casos de restrição de crescimento fetal: 50; controle: 50	Restrição no crescimento fetal	IV
França14	caso controle	225 casos de hipospádia e 225 controles	Hipospádia	IV
Holanda36	caso controle	1174 casos e 5602 controles	Doenças cardíacas congênitas	IV
Holanda37	caso controle	casos 387 foram definidos como fendas não sindrômicas, 1135 cromossômicos e 4352 controles não-cromossômicos malformados	Fendas labiais	IV
México13	caso controle	Binômio mãe -bebê Caso recém-nascidos com diagnóstico de criptorquidia (n=41). Controles 41 com testículos decíduos	Criptorquidia	IV
México18	caso controle	184 mulheres de casos e 225 mulheres de controles	Defeitos no tubo neural	IV
Etiópia35	caso controle	136 casos e 273 controle	Malformações congênitas	IV
Hungria34	caso controle	2.263 casos e 6.789 controles	Doenças cardíacas congênitas	IV
Paraguai30	caso controle	66 casos e 66 controles	Malformações congênitas	IV
Grécia12	caso controle	29 crianças com hipospádia e 49 pais.	Hipospádia	IV
Egito28	caso controle	242 casos de malformações congênitas e 270 controles	Malformações congênitas	IV
China22	caso controle	80 fetos ou recém-nascidos com DTN, enquanto os controles foram 50 recém-nascidos saudáveis	Defeitos no tubo neural (DTN)
Itália9	caso controle	80 mães com bebês com hipospádia e de 80 mães com controles saudáveis ​​	Hipospádia	IV

Descrição dos estudos

O maior número de publicações foi nos anos de 201412^,21^,23^-25^,29^,32 (n=7) e 202010^-11^,19^,34^-36 (n=6), 20118^,15^-16^,22^,27^-28 (n=6) e em 20107^,9^,13^,18^,33 (n=5). Quanto ao país onde os estudos foram desenvolvidos, a maioria foi no Estados Unidos,7^,11^,15^,17^,19^,21^,23^-24^,26^,29^,32 (n=10) seguido por estudos no Brasil2^,25^,38, (n=3), França10^,14^,27 (n=3), Índia20^,31^,16 (n=3) e no México13^,18 (n=2) (Quadro 1). Por ser um critério de inclusão, a maioria dos estudos eram estudos caso controle7^-8^,10^,26^-38 (n=29) e apenas três estudos eram coorte8^,10^,27 (n=3) (Quadro 1). Nos 32 estudos, a qualidade das evidências foi considerada de nível 4, ou seja, com evidências provenientes de estudos de coorte e de caso controle bem delineados6.

A seguir, apresenta-se quatro categorias geradas para responder ao objetivo do estudo: malformações relacionadas ao aparelho reprodutor, em que a principal malformação encontrada foi a hipospádia, seguido por criptorquidia e micropênis; malformações relacionadas ao sistema nervoso como defeitos no tubo neural (anencefalia, espinha bífida), fenda palatina e outras malformações, como restrições do crescimento fetal, do sistema digestório e do sistema musculoesquelético, como gastrosquise, estenose coanal, deficiências transversais dos membros, fenda palatina também foram encontradas. Uma quarta categoria com os agrotóxicos mais identificados nos estudos também foi estabelecida.

Malformações relacionadas ao aparelho reprodutor

Dentre os 32 estudos analisados, doze pesquisas demonstraram associação entre a exposição a agrotóxicos e a ocorrência de desfechos relacionados ao sistema reprodutor. Desses estudos, a hipospádia apareceu com maior frequência (n=8)7^-9^,12^,14^-17, seguido de criptorquidia (n=3)8^,11^,13 e micropênis (n=1)8. A associação entre a exposição pré-natal a organoclorados e a ocorrência de criptorquidia foi encontrada através de um estudo caso controle. Além disto, foram analisados níveis de organofosforado em lipídios séricos de mães de crianças com criptorquidia e com um grupo de controle de mães de crianças com testículos descendentes, e estudadas as amostras do sangue de cordão umbilical dos recém-nascidos. Os níveis de metabólitos de organoclorados foram encontrados em maior quantidade entre mães de recém-nascidos com criptorquidia do que entre mães de crianças com descendência testicular OR=1,79, IC 95% (1,34 - 2,24)13.

Segundo estudo de coorte realizada no nordeste brasileiro, investigou-se a prevalência de recém-nascidos diagnosticados com micropênis com a exposição materna e paterna a pesticidas de uso domésticos. A exposição foi medida através de um questionário, análise de testosterona e análise molecular dos genes. Dos recém-nascidos acompanhados foram identificadas 56 malformações, sendo criptorquidia n=23, hipospadia n=15 e micropênis n=18. A maioria dos pais desses recém-nascidos relataram exposição a agrotóxicos durante o trabalho remunerado e não remunerado, sendo 80,36% das mães e 58,63% dos pais. Este estudo indicou que a exposição a desreguladores do sistema endócrino antes e durante a gravidez indica que a contaminação fetal pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de malformação genital externa masculina8. No estudo de caso controle realizado na etiópia, mulheres expostas a pesticidas durante a gravidez foram duas vezes mais propensas ter filhos com malformações congênitas (OR = 3,19; IC 95% = 1,31, 10,96)35.

Em um estudo realizado para avaliar a associação entre consumo de atrazina na água e hipospádia através de um caso controle de base populacional. A exposição à atrazina foi medida através de um questionário materno sobre consumo de água e água potável (OR=1,00; 95 IC %, estimando o total consumo materno de atrazina (OR=1,02; IC 95%). Neste estudo, a associação entre hipospádia e exposição materna diária à atrazina durante a janela crítica do desenvolvimento geniturinário foi fraca ou nula17.

Quando associada à exposição a organofosforados e hipospádia, verificou-se através da análise de metabólitos de organofosforados no sangue e no cabelo coletado de crianças com hipospádia e seus pais que esses possuíam valores maiores que a população geral, sugerindo que a exposição a pesticidas organofosforados e organoclorados pode ser um fator de risco potencial para hipospádias12.

Estudiosos9 verificaram a associação entre exposições ambientais maternas a agrotóxicos desreguladoras endócrinas e a ocorrência de nascimentos com diagnóstico de hipospádia. Através de um caso controle, verificou-se associação entre a exposição materna a uma classe de desreguladores endócrinos (OR=2,44; IC95%) e de (OR=4,11; IC95%) para mais de uma classe. A concentração elevada de hexaclorobenzeno no plasma (OR=2,44) pode estar relacionada ao desenvolvimento de hipospádia no recém-nascido9.

Em relação a exposição a organoclorados, pesquisadores16 realizaram um estudo de caso controle avaliando o risco de hipospádia. A avaliação ocorreu por meio das amostras coletadas de sangue das crianças para avaliar os níveis de organoclorados e polimorfismo nos genes CYP1A1, GSTM1 e GSTT1. Os resultados evidenciaram que a exposição a altos níveis de organoclorados aumentou o risco de desenvolvimento de hipospádia16. Em 2005, autores14 realizaram um estudo do tipo caso controle, com 225 casos (n=225) e 225 controles (n=225), para avaliar a exposição durante o período pré-natal à pesticidas e a ocorrência de hipospádia. Assim, concluíram que a exposição a agrotóxicos aumentou as chances no desenvolvimento de hipospádia no recém-nascido (OR=1.54; IC 0.83-2.84)14.

No entanto, de acordo com outros estudos7^,15, não foi possível identificar associação de exposição a agrotóxicos e o risco de hipospádia. Um dos estudos15, concluiu que a exposição ocupacional a fungicidas, inseticidas e herbicidas no período periconcepcional materna não foi associada a um risco aumentado de hipospádia (OR=0,78; IC95% = 0,61-1,01), enquanto outros autores7 não apresentaram associação entre exposição materna aos agrotóxicos e hipospádia, pois não encontraram resultados estatisticamente significantes ao estudar a exposição materna a bromados, bifenilos policlorados e outros pesticidas e a ocorrência de hipospádia em seus filhos.

Além disso, um estudo de caso controle11, cujo objetivo foi analisar exposição materna no início da gravidez a organoclorados e associação ao risco de criptorquidia, não foram encontradas associações estatisticamente significativas. Assim como na coorte realizada por outros autores10 também não encontrou associação entre o uso deste insumo e a ocorrência de malformações relacionados ao sistema reprodutor.

Malformações relacionadas ao sistema nervoso

Dos estudos analisados, sete pesquisas18^-24, demonstraram associação entre a exposição a agrotóxicos e a ocorrência de desfechos relacionados ao Sistema Nervoso Central (SNC) em recém-nascidos. Verificou-se a associação entre a exposição materna a organoclorados e defeitos no tubo neural em recém-nascidos através de um estudo caso controle. Os níveis no sangue de diclorodifenildicloroetileno (DDE), hexaclorociclohexano total (t-HCH) e endosulfan nas mães do grupo caso e nos recém-nascidos com defeitos no tubo neural foram significativamente maiores. Mães que tiveram filhos com DTN tiveram chances 11,3 vezes maiores de apresentar níveis de DDE acima da concentração mediana do grupo controle20.

Na China, realizaram um estudo22 para investigar a associação entre a ocorrência de defeitos no tubo neural de recém-nascidos devido a exposição das gestantes aos agrotóxicos. Foram analisados níveis de agrotóxicos em placentas de gestantes que tiveram filhos com defeitos no tubo neural. As concentrações placentárias de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP), pesticidas organoclorados, bifenilos policlorados, diclorodifeniltricloroetano (DDT) e hexaclorociclohexano (HCH) foram significativamente maiores nas placentas com desfecho DTN dos recém-nascidos. Assim, o risco para níveis aumentados de HAP foi 4,52 vezes maior (IC95%, 2,10-9,74) para qualquer defeito no tubo neural além de 5,84 (IC95%, 2,28-14,96) e 3,71 vezes (IC95%, 1,57-8,79) aumentaram os riscos de anencefalia e espinha bífida, respectivamente22.

Autores21 analisaram a ocorrência de DTN de recém-nascidos por meio de gestantes que eram expostas à agrotóxicos na pré-concepção e até dois meses após a concepção. Houve uma associação positiva, porém não significativa para as classes conjuntas de inseticidas e herbicidas referentes a todos os tipos de DTN. Já para as classes conjuntas de inseticidas, herbicidas e fungicidas houve associação significativa para todos os casos de DTN, sendo maior a ocorrência de anencefalia e encefalocele21.

Em relação a outras malformações relacionadas ao sistema nervoso, identificou-se um risco aumentado de recém-nascidos terem anencefalia, espinha bífida, fenda labial sem ou com fenda palatina ou apenas fenda palatina em gestantes expostas precocemente à agrotóxicos A estimativa foi feita com base na proximidade residencial em locais com aplicação de agrotóxicos. Os derivados de petróleo contribuíram para o aumento da ocorrência de anencefalia, os herbicidas, especificamente, hidroxibenzonitrila para espinha bífida e herbicidas 2,6-dinitroanilina e isotiocianato de ditiocarbamatos-metil para fenda labial com ou sem fenda palatina. No entanto, nenhum dos 26 produtos químicos analisados apresentou um odds ratio com um intervalo de confiança associado, embora esse fator ambiental possa ser um condicionante para o surgimento dessas doenças23.

Em um estudo de caso controle realizado no México, os autores18 avaliaram a exposição das gestantes aos agrotóxicos e o surgimento de defeitos no tubo neural de seus recém-nascidos. Conforme os autores, foram feitas entrevistas com as mulheres para investigação sobre educação, tabagismo e uso de folato. As mulheres que usavam alguma substância química em seus quintais tiveram duas vezes mais chance de ter um recém-nascido com defeitos no tubo neural (IC95%, 1,2-3,1) em comparação com as mulheres sem essas exposições relatadas. Além disso, as mulheres do grupo de casos também relataram morar a menos de 0,35 km de campos cultivados do que as mulheres do grupo controle (OR=3,6; IC95%, 1,7-7,6). Assim, as informações referentes à exposição aos agrotóxicos aumentam o risco para o surgimento de defeitos no tubo neural, principalmente, de anencefalia em recém-nascidos50.

Estudo realizado nos EUA identificou risco aumentado para desenvolvimento de holoprosencefalia em crianças cujas mães foram expostas a pesticidas durante o período pré-concepção ou durante a gravidez (OR=2,60, IC95%, 0,84-8,68). Nenhuma associação foi encontrada para exposições ocupacionais a pesticidas durante a gravidez (OR 1,15, IC95% 0,11-11,42)19.

Outras malformações

Além de malformações relacionados ao aparelho reprodutor e ao sistema nervoso, também foram encontrados artigos referentes a malformações relacionadas a restrições do crescimento fetal (n=2)27^,31, ao sistema digestório (n=3)29^,32^-33, ao sistema musculoesquelético (n=1)26, ao sistema circulatório (n=2)34^,36 e a anomalias congênitas de forma geral (n=5)25^,27^,30^,35^,37.

Na França em 2011, realizaram um estudo27 entre 2012 e 2016, utilizando biomarcadores urinários para detectar a exposição à atrazina antes da 19ª semana de gestação e seus possíveis eventos adversos para a gestação. Como resultados, encontraram metabólitos desse herbicida entre 20% a 40% das amostras e a presença desses metabólitos foi associada positivamente com restrição de crescimento fetal e pequena circunferência cefálica de acordo com sexo e idade gestacional.27

Ainda sobre restrição do crescimento fetal, autores31 produziram um estudo que buscou identificar genes presentes em mulheres grávidas com restrição de crescimento fetal que interagem com organoclorados, buscando a causa da restrição. Para isso, o estudo utilizou amostras sanguíneas da mãe e do cordão umbilical. Entre essas amostras, foram encontrados níveis significantemente mais altos de organoclorados nos casos quando comparados aos controles31.

Em relação ao sistema digestório, estudiosos33 fizeram um estudo de caso controle para determinar a exposição periconcepcional a agrotóxicos, encontrando uma associação entre o desenvolvimento de gastrosquise e a distância da residência materna e lugares com alta exposição a pesticidas. Como resultado, a gastrosquise foi associada de forma positiva a quem residia <25km de locais com alta exposição (OR=1,6). No entanto, alguns autores32 verificaram que a gastrosquise também se relacionou positivamente com a exposição ocupacional materna a inseticidas, herbicidas e fungicidas (OR=1,88; IC95%). Contudo, ao contrário dos resultados encontrados por alguns autores33, o estudo realizado na Califórnia32 não identificou associação entre exposição a triazinas e gastrosquise ou um perfil padrão relacionado às mulheres com prole com gastrosquise.

O estudo realizado nos EUA29, buscou identificar a exposição residencial de mulheres a agrotóxicos e a sua relação com atresia coanal ou estenose, encontrou-se que a prole de mães com alta exposição de acordo tiveram um aumento de atresia coanal ou estenose (OR=1,79; IC95%)29, Em relação à ocorrência de fenda palatina e à exposição ocupacional materna a solventes e pesticida, um estudo do tipo caso controle demonstrou que a exposição materna a pesticidas aumentou significativamente a chance do desenvolvimento de fenda palatina (OR=1,7; IC95%)37.

No Paraguai, um estudo30 buscou determinar a associação entre os fatores de risco pré-natais e a ocorrência de anomalias congênitas. Foram observadas associação entre as malformações com distância <1 km da residência e campos fumigados (OR=3,75; IC95%) e exposição materna direta a pesticidas (OR=4,51; IC95%)30.

Relacionado a malformações congênitas em geral, autores38 investigou em um hospital do Mato Grosso do Sul, estado brasileiro que tem o agronegócio como base da economia, a associação entre a exposição parental a pesticidas e a ocorrência de malformações congênitas em crianças. Assim, foi observada associação positiva entre a exposição a agrotóxicos e a ocorrência de anomalias congênitas, associada a baixa escolaridade materna (OR=8,40; IC95%)38. Outro estudo brasileiro realizado no Mato Grosso do Sul25, buscou analisar a ocorrência de anomalias congênitas nos municípios com maior exposição aos agrotóxicos. Desta maneira, foram observadas associações significativas relacionadas à exposição aos agrotóxicos no período pós-fecundação (OR=1,66; IC95% e OR=1,88; IC95%) e no período periconcepcional (OR=2,04; IC95%).

Em relação à exposição paterna a agrotóxicos e a ocorrência de anomalias congênitas, um estudo realizado28 do tipo caso controle analisou que certas ocupações durante o período periconcepcional podem aumentar as chances da ocorrência de anomalias congênitas. A ocupação parental a pesticidas, solventes, fumaça de solda, chumbo, trabalhar com displays de vídeo e monitores de computador foi estudada, sendo constatada maior chance de ter prole com anomalias congênitas em ocupações com exposição a pesticidas (OR=3,42; IC95% 1.97-5.92), solventes (OR=5,63, IC95% 2.77-11.42) e fumaça de solda (OR=2,98; IC 95% 0.99-8.54), além da consanguinidade, que foi considerada um fator de risco (OR=1,91, IC95% 1.25-2.92)28.

Em relação às malformações relacionadas ao sistema circulatório, estudo do tipo caso controle realizado na Hungria, encontrou associação positiva entre exposição paterna a pesticidas (OR=1,66, IC95% 1.03-2.69) e compostos alquilfenólicos (OR=1,95, IC95% 1.30-2.93) com a ocorrência de persistência do canal arterial. Entretanto, outro estudo de caso controle, realizado nos Países Baixos, não encontrou associação entre exposição ocupacional materna a pesticidas e a ocorrência de anomalias cardíacas34.

Agrotóxicos

Quanto aos agrotóxicos mais identificados nos estudos, vale destacar que o herbicida Atrazina foi o mais relatado nos estudos (n=11)8^,17^,21^,24^,26^-27^,29^-30^,33^,36^-37, seguido de 11 estudos que investigaram os organoclorados7^,9^-11^,13^,16^,20^-23^,31.

A exposição e/ou aplicação de agrotóxicos foi verificado em (n=8) estudos14^-15^,25^,28^,30^,37^-38^,52. O inseticida foi examinado em seis estudos8^,15^,21^,24^,26^,36^, e o fungicida em quatro estudos15^,24^,26^,37. Apenas dois estudos investigaram os organofosforados21^,32.

DISCUSSÃO

Dentre os agrotóxicos considerados disruptores endócrinos estão incluídos inseticidas, herbicidas e fungicidas. Estes insumos são utilizados na agricultura, na aquicultura e no uso doméstico, cujos resíduos vêm sendo encontrados em alimentos, água potável e corpos hídricos43. Algumas classes de agrotóxicos apresentam atividades estrogênica e/ou antiestrogênica, como os organoclorados e piretróides; e androgênica e/ou antiandrogênica, como os organoclorados, organofosforados e atrazina. Os agrotóxicos disruptores endócrinos atuam por meio da ligação a receptores específicos de hormônios esteroidais (estradiol, testosterona e progesterona), dessa forma são capazes de inibir ou ativar enzimas que atuam na síntese e no metabolismo de hormônios, desregulando a função do hipotálamo e pituitária44.

As malformações congênitas constituem a segunda causa de morte infantil na América Latina segundo dados da Organização Mundial da Saúde45. Um estudo brasileiro identificou que a maior associação encontrada entre o aumento da malformação de criptorquidia no período de 1993 a 2004 para o período de 2004 a 2014 foi no estado do Paraná. Os pesquisadores sugerem que alguns agrotóxicos, por serem disruptores endócrinos, são suspeitos de influenciar a diferenciação sexual do feto e outros desfechos dependentes de hormônios sexuais e podem estar relacionados com a flutuação de hormônios femininos e masculinos no período gestacional46.

Nos EUA, verificou-se47 que mulheres expostas a diferentes classes de agrotóxicos obtiveram diferentes níveis de risco significantes associados a geração de filhos com hipospádia. Já um estudo48 da Espanha, evidenciou que a maior parte das trabalhadoras agrícolas estudadas apresentaram alto risco relativo de morte fetal por anomalias congênitas. Em uma pesquisa do tipo caso controle na Holanda49, a exposição paterna a pesticidas foi significativamente associada ao criptorquidismo. Em pesquisa realizada no Paraguai9, encontraram relação entre as anomalias congênitas e a exposição a agrotóxicos. Também em um estudo brasileiro10, verificou que a exposição materna a agrotóxicos durante a gestação foi associada às anomalias congênitas dos municípios estudados do Estado do Mato Grosso, sugerindo que populações intensamente expostas aos agrotóxicos apresentam maior risco de malformação fetal.

No México, um estudo13 avaliou mães e filhos nascidos com criptorquidia e a exposição a organoclorados e concluiu que a exposição aos agrotóxicos era maior entre as mães com crianças que nasceram com criptorquidia do que entre mães de crianças com testículos descidos. Em um estudo30 realizado na Argentina, identificou-se alguns fatores de risco para o surgimento de malformações congênitas, dentre elas a distância da casa dos campos fumigados a menos de 1 km (OR=3.75; IC95% 0,98-14,31) e exposição materna direta a pesticidas (OR=4.51; IC95% 1,77-11,46). Isso corrobora os artigos18^,23 que identificaram que as residências próximas às lavouras e o contato direto de gestantes a agrotóxicos podem ocasionar defeitos no tubo neural e consequências para o sistema nervoso.

Em um estudo ecológico realizado no Brasil, concluiu que os estados brasileiros com alto consumo de agrotóxicos apresentaram um aumento de 100% e 75%, e os com consumo médio, um aumento de 65% e 23%, respectivamente, no risco de anomalias congênitas no SNC e no Sistema Cardiovascular ao nascer, em comparação com os estados com baixo uso51. Desta maneira, reforça-se que os fatores ambientais, principalmente a exposição aos agrotóxicos, podem contribuir para o surgimento de malformações congênitas relacionadas ao sistema nervoso central conforme os artigos18^,20^-21^,23.

Neste contexto, em um estudo24 de caso controle foi analisado a exposição parental à agrotóxicos e o surgimento de espinha bífida em recém-nascidos. A exposição ocupacional conjunta dos pais aos agrotóxicos: herbicidas, fungicidas e inseticidas, foi associada positivamente à espinha bífida (OR=1,5; IC95% 0,9-2,4) em comparação com os bebês sem a exposição dos pais24. Dentre os artigos do presente estudo, o agrotóxico herbicida foi o mais relatado para ocorrência de malformações congênitas conjuntamente com os inseticidas e fungicidas, sendo não apenas para defeitos do tubo neural21^,23, mas também para outras malformações como as relacionadas ao aparelho reprodutor e gastrointestinal15^,26.

Corroborando com os achados do presente estudo, uma revisão sistemática53 que buscou identificar os fatores de risco relacionados à exposição materna e às malformações congênitas, encontrou resultados semelhantes. Como maior prevalência de malformações cardiovasculares, gastrintestinais, geniturinárias, musculoesqueléticas e do sistema nervoso53. Em relação aos resultados encontrados relacionados à gastrosquise, um estudo realizado nos EUA identificou a prevalência dessa malformação em casos provenientes de locais com utilização excessiva de pesticidas de uso restrito. Além disso, um estudo54 realizado em Campinas, São Paulo, também relacionou a exposição a agrotóxicos durante a gestação com a ocorrência de gastrosquise.

Em um estudo55 brasileiro realizado Nova Friburgo, Estado do Rio de Janeiro, no período de 2004 e 2006, identificou maior prevalência de malformações congênitas, baixo peso ao nascer e baixo score de Apgar em recém-nascidos de regiões rurais da cidade. Também destacou a ocorrência de fenda palatina como a terceira mais prevalente55.

A ocorrência de anomalias congênitas relacionadas à exposição a pesticidas também foi relatada em um estudo realizado na África do Sul. Através de caso controle, concluiu-se que recém-nascidos de mães expostas a agrotóxicos eram sete vezes mais propensos a desenvolver alguma anomalia congênita quando comparados aos recém-nascidos de mães que não sofreram exposição56.

Entre os agrotóxicos mais utilizados em artigos analisados em estudo de revisão sistemática foram encontrados a atrazina, brometo de metila, cianazina, DDT, dicamba, DDE e HCB53. A atrazina é um dos herbicidas agrícolas mais utilizados nos últimos 50 anos nos EUA e no Brasil foi o quarto ingrediente ativo mais comercializado no ano de 201817^,57. Dentre os efeitos à saúde estão a saúde estão a desregulação do sistema endócrino, doenças cardiovasculares e malformações geniturinárias17^,58.

Cabe ainda relatar algumas limitações deste estudo, como o idioma das estratégias de buscas e de inclusão, pois estudos publicados em outros idiomas e em outras bases podem não ter sido incluídos usando a estratégia apresentada. Portanto, o impacto da diversidade cultural pode sofrer com essa limitação. Os autores reconhecem que importantes estudos podem ter sido omitidos.

CONCLUSÃO

As implicações deste estudo para a prática podem ser percebidas no sentido de fortalecer as evidências relacionadas à associação entre a exposição aos agrotóxicos e às malformações congênitas. Com esta revisão, conclui-se que a exposição materna e paterna a agrotóxicos pode estar associada a maiores chances do nascimento de crianças que apresentem malformações congênitas, principalmente às malformações relacionadas ao sistema reprodutor masculino.

Uma lacuna identificada pelo estudo é o baixo número de trabalhos relevantes publicados mundialmente, principalmente por EUA, Brasil e China que são os principais consumidores de agrotóxicos. Acredita-se que este estudo contribua para dar visibilidade à temática e, assim, colabore na prevenção da exposição da população aos agrotóxicos e no nascimento de crianças com malformação congênita. Além disso, contribuirá para a prevenção e ao rastreamento de anomalias congênitas durante o cuidado em enfermagem, principalmente durante o pré-natal através das consultas de enfermagem na Atenção Primária em Saúde.

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NOTAS

• FINANCIAMENTO

  Contemplado com recursos da Chamada Universal MCTIC/CNPq nº 28/2018.

Editado por

EDITORES

Editores Associados: Mara Ambrosina de Oliveira Vargas, Gisele Cristina Manfrini, Ana Izabel Jatobá de Souza. Editor-chefe: Roberta Costa.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Ago 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  16 Set 2020
• Aceito
  17 Dez 2020