Efeitos antimicrobianos de cetamina em combinação com propofol: um estudo in vitro

Resumos

EXPERIÊNCIA E OBJETIVOS: Cetamina e propofol são os anestésicos gerais que também exibem efeitos antimicrobianos e promotores do crescimento microbiano, respectivamente. Embora esses agentes sejam frequentemente aplicados em combinação durante o uso clínico, não há dados sobre seu efeito total no crescimento microbiano na administração combinada. Nesse estudo, investigamos o crescimento de alguns microrganismos em uma mistura de cetamina e propofol. MÉTODO: Nesse estudo, utilizamos cepas padronizadas: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans. Realizamos uma análise de tempo-crescimento para avaliar as taxas de crescimento microbiano em propofol 1%. A atividade antimicrobiana de cetamina, isoladamente e em propofol, foi estudada pelo método de microdiluição. RESULTADOS: Em propofol, as cepas estudadas cresceram de concentrações de 10³-10(4) ufc/mL para > 10(5) ufc/mL, dentro de 8-16 horas, dependendo do tipo de microrganismo. Foram determinadas a concentração inibitória mínima (CIM) e a concentração bactericida mínima (CBM) (para Candida, concentração fungicida mínima) de cetamina, como se segue (CIM, CBM): E. coli 312,5, 312,5 µg/mL; S.aureus 19,5, 156 µg/mL; P. aeruginosa 312,5, 625 µg/mL; e C. albicans 156, 156 µg/mL. Na mistura cetamina + propofol, cetamina exibiu atividade antimicrobiana para E. coli, P. aeruginosa e C. albicans em CBMs a 1250, 625 e 625 µg/mL, respectivamente. O crescimento de S. aureus não foi inibido nessa mistura (concentração de cetamina = 1250 µg/mL). CONCLUSÃO: Cetamina preservou sua atividade antimicrobiana de maneira dose-dependente contra alguns microrganismos em propofol, que é robusta solução promotora de crescimento microbiano. O uso combinado de cetamina e propofol na aplicação clínica de rotina pode diminuir o risco de infecção causada por contaminação acidental. Entretanto, deve-se ter em mente que cetamina não pode reduzir todas as ameaças patogênicas na mistura com propofol.

Atividade antimicrobiana; Cloreto de benzetônio; Cetamina; Cetofol; Propofol

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Ketamine and propofol are the general anesthetics that also have antimicrobial and microbial growth-promoting effects, respectively. Although these agents are frequently applied together during clinical use, there is no data about their total effect on microbial growth when combined. In this study, we investigated some organisms' growth in a ketamine and propofol mixture. METHOD: We used standard strains including Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, and Candida albicans in this study. Time-growth analysis was performed to assess microbial growth rates in 1% propofol. Antimicrobial activity of ketamine, alone and in propofol was studied with microdilution method. RESULTS: In propofol, studied strains grew from 10³-10(4) cfu/mL to >10(5) cfu/mL concentrations within 8-16 hours depending on the type of organism. Minimal inhibitory concentration (MIC) and minimal bactericidal concentration (MBC) (for candida, minimal fungicidal concentration) of ketamine were determined as follows (MIC, MBC): E.coli 312.5, 312.5 µg/mL; S.aureus 19.5, 156 µg/mL; P.aeruginosa 312.5, 625 µg/mL; and C.albicans 156, 156 µg/ml. In ketamine+propofol mixture, ketamine exhibited antimicrobial activity to E.coli, P.aeruginosa and C.albicans as MBCs at 1250, 625 and 625 µg/mL, respectively. Growth of S. aureus was not inhibited in this mixture (ketamine concentration=1250 µg/mL). CONCLUSION: Ketamine has sustained its antimicrobial activity in a dose-dependent manner against some organisms in propofol, which is a strong microbial growth-promoting solution. Combined use of ketamine and propofol in routine clinical application may reduce the risk of infection caused by accidental contamination. However, one must keep in mind that ketamine cannot reduce all pathogenic threats in propofol mixture.

Antimicrobial activity; Benzethonium chloride; Ketamine; Ketofol; Propofol

EXPERIENCIA Y OBJETIVOS: La Cetamina y el propofol son los anestésicos generales que también tienen efectos antimicrobianos y son los promotores del crecimiento microbiano, respectivamente. Aunque esos agentes sean frecuentemente aplicados en combinación durante el uso clínico, no hay datos sobre su efecto total en el crecimiento microbiano en la administración combinada. En ese estudio, investigamos el crecimiento de algunos microrganismos en una mezcla de cetamina y propofol. MÉTODO: En este estudio, utilizamos cepas estandarizadas: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans. Realizamos un análisis de tiempo-crecimiento para evaluar las tasas de crecimiento microbiano en el propofol al 1%. La actividad antimicrobiana de cetamina, aisladamente y en propofol, fue estudiada por el método de microdilución. RESULTADOS: En el propofol, las cepas estudiadas crecieron de concentraciones de 10³-10(4) ufc/mL para #> 10(5) ufc/mL, dentro de 8-16 horas, dependiendo del tipo de microrganismo. Fueron determinadas la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la concentración bactericida mínima (CBM) (para Candida, concentración fungicida mínima) de cetamina, como vemos (CIM, CBM): E. coli 312,5, 312,5 µg/mL; S.aureus 19,5, 156 µg/mL; P. aeruginosa 312,5, 625 µg/mL; y C. albicans 156, 156 µg/ml. En la mezcla cetamina + propofol, la cetamina mostró una actividad antimicrobiana para E. coli, P. aeruginosa y C. albicans en CBMs a 1250, 625 y 625 µg/mL, respectivamente. El crecimiento de S. aureus no se inhibió en esa mezcla (concentración de cetamina = 1250 µg/mL). CONCLUSIONES: La cetamina preservó su actividad antimicrobiana de manera dosis-dependiente contra algunos microrganismos en propofol, que es una robusta solución que promueve el crecimiento microbiano. El uso combinado de cetamina y propofol en la aplicación clínica de rutina puede disminuir el riesgo de infección causada por la contaminación accidental. Sin embargo, debemos tener presente que la cetamina no puede reducir todas las amenazas patógenas en la mezcla con el propofol.

Actividad antimicrobiana; Cloruro de benzetonio; Cetamina; Cetofol; Propofol

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeitos antimicrobianos de cetamina em combinação com propofol: um estudo in vitro^*

Zekine Begec^I; Aytac Yucel^I; Yusuf Yakupogulları^II; Mehmet Ali Erdogan^I; Yucel Duman^II; Mahmut Durmus^I; M. Ozcan Ersoy^I

^IDepartamento de Anestesiologia e Reanimação, Faculdade de Medicina, Inonu University, Malatya, Turquia

^IIDepartamento de Microbiologia Clínica, Faculdade de Medicina, Inonu University, Malatya, Turquia

^{Autor para correspondência}

RESUMO

EXPERIÊNCIA E OBJETIVOS: Cetamina e propofol são os anestésicos gerais que também exibem efeitos antimicrobianos e promotores do crescimento microbiano, respectivamente. Embora esses agentes sejam frequentemente aplicados em combinação durante o uso clínico, não há dados sobre seu efeito total no crescimento microbiano na administração combinada. Nesse estudo, investigamos o crescimento de alguns microrganismos em uma mistura de cetamina e propofol.

MÉTODO: Nesse estudo, utilizamos cepas padronizadas: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans. Realizamos uma análise de tempo-crescimento para avaliar as taxas de crescimento microbiano em propofol 1%. A atividade antimicrobiana de cetamina, isoladamente e em propofol, foi estudada pelo método de microdiluição.

RESULTADOS: Em propofol, as cepas estudadas cresceram de concentrações de 10³-10⁴ ufc/mL para > 10⁵ ufc/mL, dentro de 8-16 horas, dependendo do tipo de microrganismo. Foram determinadas a concentração inibitória mínima (CIM) e a concentração bactericida mínima (CBM) (para Candida, concentração fungicida mínima) de cetamina, como se segue (CIM, CBM): E. coli 312,5, 312,5 µg/mL; S.aureus 19,5, 156 µg/mL; P. aeruginosa 312,5, 625 µg/mL; e C. albicans 156, 156 µg/mL. Na mistura cetamina + propofol, cetamina exibiu atividade antimicrobiana para E. coli, P. aeruginosa e C. albicans em CBMs a 1250, 625 e 625 µg/mL, respectivamente. O crescimento de S. aureus não foi inibido nessa mistura (concentração de cetamina = 1250 µg/mL).

CONCLUSÃO: Cetamina preservou sua atividade antimicrobiana de maneira dose-dependente contra alguns microrganismos em propofol, que é robusta solução promotora de crescimento microbiano. O uso combinado de cetamina e propofol na aplicação clínica de rotina pode diminuir o risco de infecção causada por contaminação acidental. Entretanto, deve-se ter em mente que cetamina não pode reduzir todas as ameaças patogênicas na mistura com propofol.

Palavras-chave: Atividade antimicrobiana; Cloreto de benzetônio; Cetamina; Cetofol; Propofol

Introdução

Propofol é agente sedativo-hipnótico de amplo uso; é administrado na indução e manutenção da anestesia. Propofol é considerado como bom agente promotor do crescimento microbiano, devido a seu rico conteúdo nutricional, por exemplo, óleo de soja, glicerol e lecitina de ovo.^1,2 Em consequência, têm sido descritas infecções graves em pacientes após uso de propofol contaminado.^3,4

Cetamina é um anestésico geral com efeito antagônico nos receptores de n-metil d-aspartato. Esse agente se caracteriza pelo rápido início das suas ações: analgesia, anestesia, elevação da pressão arterial e dilatação nas vias aéreas inferiores. Considerando seus efeitos favoráveis no sistema cardiovascular e pulmonar, cetamina pode ser particularmente importante para indução da anestesia em um paciente hipovolêmico.^5,6 Além disso, alguns estudos documentaram a atividade antimicrobiana de cetamina.^7,8

Foi demonstrado que a combinação de cetamina e propofol (cetofol) é farmaceuticamente compatível, quando aplicada na mesma seringa. Vários estudos informaram que cetofol tem atividade reguladora positiva nos parâmetros hemodinâmicos em voluntários humanos.^9-11 Com respeito ao grande efeito promotor do crescimento microbiano do propofol e da atividade antimicrobiana da cetamina, foi considerada como válida a investigação do efeito total de sua combinação no crescimento de algumas bactérias e fungos. Portanto, realizamos um estudo in vitro para determinar o efeito da mistura desses agentes (i.e., cetofol) em alguns microrganismos clinicamente importantes, que constituem os patógenos significativos das infecções hospitalares no mundo.

Materiais e métodos

Agentes farmacológicos e microrganismos

No presente estudo, usamos cetamina (Ketalar^® 50 mg/mL, Pfizer), e propofol 1% (Propofol^® 1%, Fresenius). As misturas dos agentes foram preparadas em condições assépticas.

Nesse estudo, utilizamos as seguintes cepas padronizadas: Escherichia coli (ATCC 25922) (RSHM/Turquia), Staphylococcus aureus (ATCC 29213) (Oxoid/Grã-Bretanha), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) (Oxoid/Grã-Bretanha) e Candida albicans (ATCC 14053) (Oxoid/Grã-Bretanha).

Atividade promotora do crescimento microbiano de propofol

Estudamos as taxas de crescimento dos microrganismos testados em análises de tempo-crescimento. Resumidamente, selecionamos colônias bacterianas e fúngicas crescidas em placas de ágar nutriente e suspendidas em salina fisiológica 0,9% estéril na densidade 0,5 de McFarland. Essas suspensões foram ressuspendidas em propofol para ajuste da concentração final dos microrganismos para 1-2x10⁴ bactérias por mL e 4-5 x 10³ fungos por mL. Incubamos essas suspensões a 35ºC durante 24 horas. Em períodos de 2 horas, foram feitas subculturas para meios de ágar nutriente entre 0 e 24 horas. Fizemos a leitura visual do número de unidades formadoras de colônia (ufc/mL) crescidas nas placas, por apenas um investigador.

Atividade antimicrobiana de cetamina

Investigamos o impacto da cetamina, isoladamente e na mistura com propofol, nas velocidades de crescimento microbiano de cada microrganismo com o método de microdiluição, em conformidade com as normas publicadas para testes de sensibilidade antimicrobiana pelo Clinical and Laboratory Standards Institute^12,13 (CLSI) e de acordo com o estudo previamente publicado por Gocmen et al.⁷ Adotamos a concentração de cetamina que estava associada com inibição de 100% do crescimento de fungos como o valor de CIM para C. albicans.

Atividade antimicrobiana de cetamina nos testes de rotina

Resumidamente, diluímos seriadamente cetamina em placas de cultura estéreis de poliestireno com 96 poços. Em seguida, preparamos suspensões bacterianas e fúngicas em salina fisiológica 0,9% estéril na densidade 0,5 de McFarland. Ressuspendemos essas suspensões em seus caldos de rotina. Distribuímos um volume de 100 µL de inóculos em cada poço. As concentrações finais de cetamina variaram de 1250 até 1,22 µg•mL^-1 nos poços contendo 2,5-5 x 10⁴ ufc•mL^-1 inóculos de bactérias, ou 1-5x10³ ufc.mL^-1 inóculos de Candida. Depois de incubar durante 24 h a 35ºC, determinamos as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) por leitura visual. Para a cepa de Candida, adotamos a inibição de 100% como o valor para CIM com respeito ao controle dos inóculos isentos de fármaco. Determinamos as concentrações bactericidas mínimas (CBMs) (para Candida, concentração fungicida mínima); para tanto fizemos subculturas dos poços exibindo inibição de crescimento bacteriano ou fúngico visível para os meios de ágar nutriente apropriados. Adotamos como CBM a concentração dos agentes no poço que tivesse causado inibição de 99,9% da cepa testada. Preparamos culturas de controle para os microrganismos, caldo e solução dos agentes farmacológicos.

Atividade antimicrobiana de cetamina em propofol

Fizemos diluição seriada de cetamina em solução de propofol em placas estéreis de poliestireno com 96 poços. As suspensões bacterianas e fúngicas preparadas em salina fisiológica 0,9% estéril na densidade 0,5 de McFarland foram ressuspendidas em propofol e distribuídas em cada poço em alíquotas iguais. As concentrações finais de cetamina variaram de 1250 até 1,22 µg/mL nos poços contendo 2,5-5 x 10⁴ ufc•mL^-1 inóculos de bactérias, ou 1-5x10³ ufc•mL^-1 inóculos de Candida. Depois da incubação durante 24 h a 35ºC, determinamos CBMs fazendo subculturas dos poços nos meios ágar apropriados, conforme foi descrito acima. Fizemos culturas de controle para microrganismos, propofol e solução dos agentes farmacológicos.

Resultados

Crescimento microbiano em propofol 1%

A figura 1 ilustra as velocidades de crescimento das cepas testadas em suspensão de propofol 1%. Nas primeiras 2 horas da incubação, não detectamos crescimento significativo de E. coli, P. aeruginosa e S. aureus, em comparação com o tempo zero. Mas a concentração de C. albicans duplicou (de 5 x 10³ ufc•mL^-1 para 1 x 10⁴ ufc•mL^-1) no mesmo intervalo de tempo. E. coli e P. aeruginosa chegaram a uma concentração > 1 x 10⁵ ufc•mL^-1 na 10ª e 8ª hora de incubação; C. albicans na 14ª hora e S. aureus na 16ª hora.

Atividade antimicrobiana de cetamina nos testes de rotina e na mistura com propofol

Cetamina demonstrou efeito antimicrobiano in vitro contra todas as cepas testadas em testes de sensibilidade antimicrobiana de rotina. Determinamos a CIM mais baixa de cetamina para S. aureus: 19,5 µg•mL^-1; e medimos a CIM mais elevada para E. coli e P. aeruginosa: 312,5 µg•mL^-1. Com relação às CBMs de cetamina, detectamos o valor mais baixo para S. aureus e C. albicans: 156 µg•mL^-1, e determinamos o valor mais elevado para P. aeruginosa: 625 µg•mL^-1.

Na mistura com propofol, foram medidas as CBMs de cetamina para P. aeruginosa e C. albicans: 625 µg•mL^-1, e para E. coli, 1,250 µg•mL^-1. Não nos foi possível determinar a CBM de S. aureus (CBM > 1,250 µg•mL^-1), por não ter ocorrido inibição.

A tabela 1 ilustra os valores medidos das CIMs e CBMs de cetamina para cada microrganismo.

Discussão

Nesse estudo, determinamos que propofol foi uma forte solução promotora de crescimento microbiano, não só para bactérias mas também para fungos. Considerando os tipos dos microrganismos, os gram-negativos P. aeruginosa e E. coli demonstraram o mais rápido índice de crescimento, chegando a uma concentração de 1x10⁵ ufc•mL^-1 dentro de 8 e 10 horas, respectivamente, enquanto que C. albicans alcançou essa concentração na 14ª hora. Por outro lado, S. aureus teve a mais lenta velocidade relativa de crescimento entre todas as cepas testadas (fig. 1).

Cetamina é um agente principalmente utilizado para indução e manutenção de anestesia geral. É medicação importantíssima, categorizada na Lista de Agentes Farmacológicos Essenciais" da Organização Mundial da Saúde.¹⁴ Cetamina exerce muitos efeitos em humanos, inclusive analgesia, anestesia, alucinações, elevação da pressão arterial e broncodilatação. Em 2008, Gocmen et al.⁷ publicaram estudo in vitro informando que cetamina tinha atividade antimicrobiana contra alguns estreptococos, estafilococos, E. coli e P. aeruginosa, em concentrações entre 500-2.000 µg•mL^-1. Diante do fato que o nível sanguíneo anestésico da cetamina era de aproximadamente 2 µg•mL^-1, esses autores afirmaram não ter sido possível observar essa atividade antibacteriana em humanos durante a anestesia.

Observamos que cetamina tinha atividade antibacteriana e antifúngica potencial nas cepas testadas. Com relação aos tipos de microrganismos, constatamos que P. aeruginosa e E. coli são mais resistentes; e S. aureus foi o mais sensível à cetamina. Detectamos que, em comparação com os microrganismos gram-negativos, S. aureus tinha valores de CIM 5 logs mais baixos e valores de CBM 2 logs mais baixos. Por outro lado, em nosso experimento os valores de CIM e CBM de cetamina para C. albicans foram iguais.

No presente estudo, investigamos a atividade antimicrobiana de cetamina em mistura com propofol. Essa mistura tem sido utilizada com êxito em diferentes situações clínicas, como: cuidados anestésicos monitorados, terapia eletroconvulsiva, sedação para procedimento e analgesia em pacientes de emergência.^9-11,15 Nessa mistura (cetofol), observamos que cetamina conservou suas atividades antibacterianas e antifúngicas em CBMs mais altas. Em nosso estudo, não foi possível medir CIMs de cetamina em propofol, devido ao fato de ter-se formado uma solução turva nas microplacas em seguida à inclusão de propofol; isso não nos permitiu uma clara avaliação visual. Assim, detectamos apenas CBMs de cetamina em cetofol. Com relação às cepas testadas, observamos um aumento do dobro nos valores de CBM de cetofol para E. coli e C. albicans. Contudo, não foi determinada uma CBM exata de cetofol para S. aureus, devido ao fato que seu valor estava situado acima do limite de detecção do teste. Curiosamente, a CBM dessa mistura não mudou, em comparação com a avaliação da cetamina isolada, tendo permanecido estável para P. aeruginosa em 625 µg•mL^-1.

Infecção é preocupação considerável durante o uso clínico de propofol. Particularmente por causa de sua base lipídica, esse agente proporciona um meio preferencial para muitas classes de microrganismos. Portanto, poderão ocorrer infecções pós-operatórias nosocomiais, que representam pesado ônus em termos de morbidade e mortalidade, com graves consequências econômicas por causa da contaminação do propofol.¹⁶ Mueller et al.⁴ relataram um surto de sepse causado por microrganismos gram-negativos, inclusive Klebsiella pneumoniae e Serratia marcescens, em sete pacientes, devido ao uso de propofol contaminado em pequenos procedimentos cirúrgicos. Já Henry et al.¹⁷ descreveram bacteremia e infecções de feridas pós-operatórias causadas por S. marcescens, em seguida ao uso de propofol no Canadá. Ademais, Bennett et al.¹⁸ descreveram infecções relacionadas ao uso de propofol, inclusive infecções na corrente sanguínea, infecção no local cirúrgico e episódios febris agudos em 62 casos, em seguida a procedimentos cirúrgicos em sete hospitais norte-americanos. Esses autores identificaram S. aureus, C. albicans e bactérias gram-negativas como Moraxella, Enterobacter e Serratia spp. como responsáveis por essas infecções. Em todos esses estudos, os autores enfatizaram que a contaminação extrínseca de propofol, como resultado de lapsos na preparação asséptica e na manipulação e armazenamento desse agente farmacológico, causou essas infecções com risco para a vida dos pacientes.

O Center of Disease Control and Prevention sugeriu práticas seguras para medicação, como evitar o uso de seringas em vários pacientes e também evitar frascos para medicação individual para vários pacientes; também sugeriu a rígida aderência às técnicas assépticas e às práticas de controle das infecções durante a aplicação de propofol.¹⁹ Além disso, para que haja redução na incidência de infecções pós-operatórias relacionadas ao uso de propofol, têm sido fabricadas emulsões antimicrobianas contendo preservativos (i.e., EDTA ou metabissulfito de sódio) em conformidade com discussões mantidas com a Food and Drug Administration Agency (FDA). Atualmente, essas formulações são utilizadas nos Estados Unidos; não obstante, soluções de propofol sem preservativo ainda estão sendo comercializadas na Europa e em outras partes do mundo. Nos Estados Unidos, Jansson et al.¹⁶ informaram uma redução na incidência de infecções relacionadas ao uso de propofol, de 39 para 9 infecções por ano, em seguida à implementação de propofol contendo EDTA em 1996. Contudo, visto que o problema com o uso de propofol ainda persiste, apesar da inclusão do preservativo, esses autores salientaram que a adição do EDTA é apenas uma precaução de segurança adicional. Assim, em qualquer situação o médico deve recorrer às boas práticas de assepsia durante a medicação com propofol. Em nosso estudo, testamos uma emulsão de propofol livre de preservativo, que também era usada em nosso hospital. Embora propofol com adição de antimicrobianos também esteja sendo comercializada em nosso país, as formas livres de preservativos são amplamente preferidas, possivelmente por razões econômicas.

Propofol e cetamina são misturados (como produto não licenciado) na proporção volumétrica de 1:1 antes da aplicação clínica; essa mistura contém 5 mg•mL^-1 de cetamina.

Em seu estudo, Gocmen et al.⁷ informaram que os níveis sanguíneos de cetamina eram demasiadamente baixos para que exibissem qualquer efeito antimicrobiano no corpo; em vista disso, decidimos investigar se essa substância poderia impedir o crescimento microbiano em combinação com propofol. No presente estudo, observamos que as CBMs de cetamina na mistura de cetofol se situavam entre 625 e 1.250 µg•mL^-1 (> 1.250 µg•mL^-1 para S. aureus). Portanto, acreditamos que cetamina pode ter utilidade na redução do crescimento de alguns patógenos bacterianos e fúngicos no propofol antes da aplicação.

Nesse estudo, constatamos que, em particular, bactérias gram-negativas cresciam rapidamente numa solução de propofol. Esses resultados são curiosamente similares aos dados previamente publicados nos estudos de surtos infecciosos.^3,4,17,18 Acreditamos que esse fomento seletivo do propofol para os microrganismos gram-negativos poderia explicar porque essas bactérias podem ser os principais patógenos dos surtos nosocomiais relacionados ao uso de propofol.

Ainda em nosso estudo, demonstramos que a inclusão de cetamina em propofol pode reduzir o crescimento bacteriano e fúngico nessa solução e, em consequência, proporciona uma medicação anestésica segura para abordagens cirúrgicas. Contudo, a atividade de cetamina pode variar, dependendo do tipo de microrganismo. Assim, independentemente dessa proteção, enfatizamos que devem ser cumpridas medidas higiênicas rígidas em qualquer ocasião de uso do propofol, de acordo com as recomendações das autoridades.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Recebido em 9 de agosto de 2012; aceito em 3 de setembro de 2012

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Estudo realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Inonu, Malatya, Turquia.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Dez 2013
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  09 Ago 2012
• Aceito
  03 Set 2012