A disfunção do lobo frontal em crianças e adolescentes com epilepsia de lobo temporal e sua possível correlação com a ocorrência de transtornos psiquiátricos

Frontal lobe disfunction in children and adolescents with temporal lobe epilepsy and possible correlation with psychiatric disorders

ARTIGO DE REVISÃO

A disfunção do lobo frontal em crianças e adolescentes com epilepsia de lobo temporal e sua possível correlação com a ocorrência de transtornos psiquiátricos

Frontal lobe disfunction in children and adolescents with temporal lobe epilepsy and possible correlation with psychiatric disorders

Patrícia Rzezak^I; Daniel Fuentes^I; Catarina A. Guimarães^II; Marilisa Guerreiro^II; Kette D. R. ValenteIII, ^*

Laboratório de Neurofisiologia, Instituto e Departamento de Psiquiatria – Hospital das Clínicas/USP

^IUnidade de Neuropsicologia da Divisão de Neurocirurgia Funcional do Instituto de Psiquiatria do HC-FMUSP.

^IIDepartamento de Neurologia da UNICAMP.

^IIILaboratório de Neurofisiologia – Projeto para Estudo dos Transtornos Psiquiátricos em Crianças e Adolescentes com Epilepsia – Instituto e Departamento de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo.

RESUMO

INTRODUÇÃO: Há evidências de que pessoas com alguns tipos de epilepsia podem apresentar prejuízos cognitivos, sendo que para alguns pacientes, tais déficits cognitivos podem ser mais debilitantes do que suas crises epilépticas. A disfunção do lobo frontal é relatada em adultos com epilepsia do lobo temporal, caracte­rizada pela disfunção executiva.

OBJETIVO: Rever a literatura sobre a ocorrência de disfunção de lobo frontal em crianças e adolescentes com epilepsia do lobo temporal.

MÉTODOS: Revisão sistemática da literatura compulsada no PUBMED.

RESULTADOS: A disfunção do lobo frontal tem sido pouco estudada em crianças com epilepsia, em especial com epilepsia do lobo temporal. No único estudo sobre este assunto, demonstrou­se que há um déficit executivo, sendo que as crianças com esclerose mesial têm maiores déficits de execução/ planejamento do que aquelas com lesões neocorticais temporais ou frontais. A presença de uma disfunção do lobo frontal nos pacientes com epilepsia parcial e generalizada pode corroborar as evidências de que epilepsia e transtorno psiquiátrico são epifenômenos e não fenômenos com relação causa-efeito.

CONCLUSÕES: Há uma escassez de artigos sobre a disfunção do lobo frontal em crianças com epilepsia do lobo tempo­ral, sendo de interesse saber se esta ocorre e se pacientes com etiologias distintas apresentam diferentes graus de comprometimento destas funções.

Unitermos: epilepsia, crianças, lobo frontal, lobo temporal, transtornos psiquiátricos.

ABSTRACT

INTRODUCTION: There is evidence that individuals with certain types of epilepsy may present cognitive disorders, and that these disorders can be more debilitating than seizures proper. Frontal lobe disorders are reported in adults with temporal lobe epilepsy, carachterized by executive disfunction.

RATIONALE: Literary revision of work concerning the occurence of frontal lobe dysfunction in children and adolescents with temporal lobe epilepsy. METHODS: Systematic revision of published literature in PUBMED.

RESULTS: Frontal lobe dysfunction has been poorly studied in children with epilepsy, especially in temporal lobe epilepsy. In the only study on the subject, executive deficit was demonstrated. Moreover, children with mesial sclerosis had more deficit in execution/planning than those with frontal or temporal neocortical lesions. Presence of frontal lobe dysfunction, in patients with partial and generalized epilepsy, may corroborate evidence that epilepsy and psychiatric disorders are epiphenomena and not cause-effect related phenomena.

CONCLUSION: There are few articles on frontal lobe dysfunction in children with temporal lobe epilepsy. It would be interesting to find out if, and how much this occurs, and if patients with distinct etiologies present different levels of functional disability.

Key words: epilepsy, children, frontal lobe, temporal lobe, psychiatric disorders.

INTRODUÇÃO

Há evidências de que pessoas com alguns tipos de epi­lepsia podem apresentar prejuízos cognitivos, sendo que para alguns pacientes, tais déficits cognitivos podem ser mais debilitantes do que suas crises epilépticas^[1]. Tendo isto em vista, nota-se a importância da realização de ava­liações neuropsicológicas nesta população, com o objetivo de diagnosticar tais prejuízos cognitivos e acessar o impac­to destas disfunções cognitivas no dia-a-dia.

As funções cognitivas, ou seja, a capacidade de pro­cessar adequadamente as informações e de programar o comportamento adaptativo depende do processamento cortical e envolve inúmeras funções, entre elas, a habili­dade de resolver problemas, memorizar informações, focar a atenção, além de estar relacionada com a capacidade de lidar, de forma criativa, com situações complexas, trans­cendendo a situação imediata e antecipando a ação futura⁽¹⁾.

FUNÇÕES COGNITIVAS NA EPILEPSIA DE LOBO TEMPORAL NOS ADULTOS

• Déficits mnésticos

Na epilepsia de lobo temporal (ELT), é reconhecida a presença de déficits cognitivos específicos. É comum que estes pacientes apresentem disfunções de memória, prin­cipalmente quando há o comprometimento de ambos os lobos temporais, ou da linguagem quando a zona epileptogênica está localizada no lobo temporal dominan­te para a linguagem⁽²⁾.

Existem evidências de que os pacientes com ELT uni­lateral apresentam déficits neuropsicológicos lateralizados. Foi postulado que tais déficits podem ser causados pela perda de células associada com a lesão ou pela interferência das descargas epileptiformes interictais na cognição⁽³⁾.

Há estudos^(3-5) que tentam diferenciar a lateralização da memória verbal e não-verbal. Entretanto, parece haver uma dificuldade na interpretação das diferenças inter­hemisféricas, o que estaria relacionado com o fato da lateralidade das funções de memória dependerem da lateralidade da linguagem⁽⁴⁾.

Kim et al.⁽⁴⁾ e Hermann et al.⁽⁶⁾ relatam que indiví­duos com dominância hemisférica para a linguagem à es­querda costumam apresentar a memória para informações verbais no hemisfério esquerdo e a memória para material visuoespacial no hemisfério direito. Contudo, estes auto-res discordam quanto a lateralização da memória quando a dominância hemisférica para linguagem não é no hemis­fério esquerdo. Kim et al.⁽⁴⁾ descreveram que este padrão de lateralização da memória não foi encontrado naqueles indivíduos que não possuem dominância hemisférica para linguagem à esquerda, enquanto que Hermann et al.⁽⁶⁾ re­lataram o comprometimento da memória visuoespacial quando o foco epileptogênico é no hemisfério direito, favorecendo a hipótese da lateralização da memória quando a linguagem não está no hemisfério esquerdo.

A esclerose mesial temporal é freqüentemente associada a prejuízos de memória relacionado com o fato da zona epileptogênica, bem como a lesão, localizar-se em uma região importante na consolidação de novas memórias^(4,7). As estruturas temporais mesiais estão relaciona­das com o processamento da memória declarativa de lon-go prazo no período de desenvolvimento da criança. Isto significa que uma lesão precoce nestas regiões não pode ser compensada pela ativação de regiões alternativas e que o grau de prejuízo mnéstico é relacionado à idade em que a criança adquiriu a lesão⁽⁷⁾.

Vê-se, portanto, que lesões nas regiões mesiais do lobo temporal são suficientes para originar os déficits de me­mória. No entanto, existem indícios de que não apenas a formação hipocampal, mas também, as regiões neocorticais adjacentes estão envolvidas no processamento da memó­ria. Cabe, então, questionar-se se estas regiões neocorticais também são importantes para as funções de memória⁽⁸⁾.

Em um estudo realizado por Cheung e Chan⁽⁸⁾ foi pos­sível encontrar evidências da participação do neocórtex na memória, quando se estudou um grupo de pacientes com déficits mnésticos após lesão bilateral no córtex tem­poral lateral, com preservação hipocampal. Interessante­mente, os déficits desses pacientes com lesões neocorticais temporais bilaterais eram comparáveis aos daqueles com lesões hipocampais.

• Disfunção de lobo frontal

A disfunção do lobo frontal (DLF) é relatada em adul­tos com ELT, caracterizada pela disfunção executiva. Como função executiva, entende-se as capacidades que permi­tem que o indivíduo realize, com sucesso, ações indepen­dentes, propositadas e auto-determinadas. Elas podem ser conceitualizadas como contendo quatro fatores: a volição, o planejamento, a ação propositada e a performance efi-caz⁽⁹⁾. Assim, envolvem o planejamento, a utilização de experiências passadas, a iniciação da ação, a manutenção e monitorização da ação e a capacidade de mudar e inibir respostas comportamentais⁽¹⁰⁾. Desta forma, enquanto as funções executivas estiverem intactas, o indivíduo poderá (mesmo com perdas cognitivas consideráveis) continuar a ser independente. Entretanto, se tais capacidades estive­rem prejudicadas, o indivíduo terá dificuldades em iniciar uma ação, diminuição da motivação, defeitos de planeja­mento e manutenção da seqüência de atividades necessá­ria à realização da meta⁽⁹⁾. Tais atividades parecem estar relacionadas com o circuito dorsolateral⁽¹⁰⁾.

Portanto, a DLF inclui prejuízos na habilidade em re­solver problemas, na capacidade de abstração e na exis­tência da tendência à perseveração^(11,12). No momento, existem duas hipóteses para explicar esta disfunção fron­tal em pacientes com ELT, que serão detalhadas a seguir.

Segundo Corcoran e Upton⁽¹³⁾, a presença de esclerose hipocampal em hemisfério direito (EH) estaria associada a uma pior performance em teste avaliador de flexibilida­de mental (Wisconsin Card Sorting Test – WCST), o que foi demonstrado pelo pior desempenho destes pacientes do que aqueles com epilepsia neocortical ou, até mesmo, pacientes com epilepsia frontal. Portanto, esta disfunção de lobo frontal seria explicada pela lesão hipocampal à di­reita, e estaria relacionada com a memória operacional (working memory). Esta dificuldade era esperada conside­rando o comprometimento não verbal working memory no WCST. Em concordância ao achado de Corcoran e Upton⁽¹³⁾, o estudo de Hermann, Wyler e Ritchie⁽¹⁴⁾ de­monstrou um pior desempenho dos pacientes com foco no lobo temporal direito.

Contudo, não existe ainda um consenso quanto ao desempenho no WCST e a lateralização da lesão. Horner et al.⁽¹⁵⁾ não encontraram diferenças significativas entre pacientes com foco no lobo temporal direito e esquerdo. Além disso, Hermann e Seidenberg⁽¹¹⁾, não encontraram associação entre a presença de esclerose mesial e a per­formance no WCST, postulando que a atividade epilepto­gênica anormal do LT, independentemente da etiologia, afetaria regiões extratemporais que mediam as habilidades executivas (frontais), o que justificaria a melhora nestas funções após a lobectomia temporal anterior.

FUNÇÕES COGNITIVAS NA EPILEPSIA DO LOBO TEMPORAL NA INFÂNCIA

A avaliação neuropsicológica ganha uma importância ainda maior quando se trata da faixa etária pediátrica. Isso porque, nesta fase, ainda é possível a mudança do prog­nóstico, através da reabilitação neuropsicológica. Além disso, auxilia na escolha de um tratamento efetivo, preve­nindo assim disfunções cognitivas secundárias à epilepsia e uma vida adulta com possibilidades ocupacionais restritas(1).

• Alterações mnésticas

Quanto à avaliação neuropsicológica em crianças com ELT, a relação entre a performance em testes neuro­psicológicos e a lateralização do foco epileptogênico ainda é controversa. Adams et al.⁽¹⁶⁾ observaram prejuízos iguais quanto à memória verbal e visual em crianças com foco à direita e à esquerda. Por outro lado, Jambaque et al.⁽¹⁷⁾ demonstraram déficits de memória verbal em crianças com ELT à esquerda e de memória visual nas com ELT à direi­ta, equivalente ao encontrado nos adultos com esta síndrome.

No estudo de Lendt et al.⁽¹⁸⁾, com 20 crianças e pré­adolescentes com ELT (idade média de 13,8 anos), as fun­ções mnésticas estavam intactas. Este dado é contrário ao que é freqüentemente observado em adultos com ELT. Os autores creditam isso ao menor tempo de duração da epi­lepsia em crianças, o que reduziria a ocorrência de déficits cognitivos.

No estudo de Szabó et al.⁽¹⁹⁾, com 14 pré-adolescentes com ELT (idade média de 9,4 anos), foram realizadas ava­liações neuropsicológicas pré e pós-operatórias e consta-tou-se a estabilidade do QI e a diminuição da memória verbal após ressecção do lobo temporal na infância. A re­lativa estabilidade das medidas de QI em pré-adolescentes indica que a habilidade intelectual geral não é intensa­mente afetada pela ressecção do lobo temporal.

Segundo Szabó et al.⁽¹⁹⁾, poucos estudos avaliaram os efeitos da ELT e da lobectomia temporal na cognição de crianças com epilepsia. Na revisão realizada por estes au­tores, a maior parte das séries abordando este tópico tem resultados semelhantes aos dos estudos com adultos em conseqüência da população estudada, predominantemen­te composta por adolescentes, limitando as conclusões so­bre as disfunções mnésticas em crianças pós-cirurgia do lobo temporal.

• Disfunção de lobo frontal

No único estudo sobre DLF em crianças com ELT, Igarashi et al.⁽²⁰⁾ relataram que as crianças com esclerose mesial têm maiores déficits de execução/planejamento do que aquelas com lesões neocorticais temporais ou frontais. No entanto, este estudo incluiu pacientes com idades de até 20 anos (que podem ser considerados adultos), além de ser composto por uma casuística heterogênea com subgrupos de poucos pacientes com esclerose mesial e le­são neocortical. O que também pode ser observado é que os pacientes com ELT foram comparados com aqueles com lesões em lobos frontais em que não foi especificado o tipo de lesão ou a sua localização (córtex motor, área motora suplementar ou córtex pré-frontal). Por fim, a bateria de testes neuropsicológicos foi pouco abrangente, limitan-do-se apenas a um teste, creditando uma inadequada especificidade teste-função.

Portanto a ocorrência de DLF em crianças com epi­lepsia precisa ser esclarecida. Resultados preliminares do estudo colaborativo em andamento na Universidade de Campinas e na Universidade de São Paulo, vêm demons­trando que crianças com ELT tanto mesial quanto neocortical apresentam falhas executivas, com pior per­formance nas tarefas de controle inibitório e de flexibili­dade mental nas crianças com lesões neocorticais do que naquelas com lesões mesiais. Assim, estamos percebendo que os dois grupos de crianças com ELT (mesial e neocortical) apresentam disfunção executiva, caracteriza­da por falhas no controle dos impulsos e maiores dificul­dades de abstração e formação de conceitos, e que isto ocorre mais acentuadamente nas crianças com envol­vimento das regiões neocorticais. Estes resultados foram obtidos utilizando-se uma ampla bateria de testes neuro­psicológicos que incluiu o Matching Familiar Figures Test, o Wisconsin Card Sorting Test e o Trail Making infantil.

A POSSÍVEL INTER-RELAÇÃO ENTRE OS TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS E A DISFUNÇÃO DO LOBO FRONTAL

Nota-se um aumento do interesse sobre a comorbidade entre a epilepsia e os transtornos psiquiátricos⁽²¹⁾. Sinto­mas de depressão, ansiedade, medo, labilidade/instabilida-de emocional, mania, confusão, alucinações e ilusões, que ocorrem isoladamente ou em combinação com fenôme­nos ictais. Como uma das comorbidades mais freqüente­mente observada e estudada entre os adultos, a depressão atinge uma prevalência de 8% a 48% em diferentes estu­dos, o que caracteriza uma maior freqüência em pacientes com epilepsia do que na população em geral⁽²¹⁾.

A presença de transtornos psiquiátricos em crianças com epilepsia, no entanto, continua sendo pouco diagnos­ticada e conseqüentemente pouco tratada. No estudo de Ott et al.⁽²²⁾, aproximadamente 60% dos pacientes com epilepsia apresentavam um transtorno psiquiátrico e mais de 60% destes não tinham nenhum diagnóstico psiquiá­trico prévio. Em um estudo recente⁽²³⁾ foi possível obser­var que a depressão e o déficit de atenção e hiperatividade são distúrbios comuns, sendo a primeira mais freqüente entre os adolescentes e a segunda entre as crianças. Por­tanto, parece haver uma expressão idade-dependente de transtornos psiquiátricos em crianças com epilepsia. Ou­tros fatores, como o tipo de epilepsia e localização do foco são importantes na determinação da freqüência e do tipo de transtorno psiquiátrico. Dentre as epilepsias sintomáti­cas, a maior causa de epilepsia refratária no adulto é a ELT e a presença de transtornos psiquiátricos é freqüente, sendo que a incidência de depressão nestes é maior do que naqueles com epilepsia generalizada ou com foco extratemporal⁽²⁴⁾. Não temos conhecimento se este dado encontra-se replicado na infância.

Segundo Bortz et al.⁽²¹⁾ os transtornos psiquiátricos nos pacientes com epilepsia poderiam ser ocasionados por três diferentes fatores: (i) presença de uma alteração estrutu­ral e funcional no SNC que acabaria por mediar a co-exis-tência de duas doenças mentais orgânicas; (ii) como con­seqüência de fatores psicológicos relacionados com as li­mitações impostas pelas crises epilépticas ou pelo estigma social gerado pela doença; e (iii) como efeito adverso das drogas antiepilépticas (DAE).

O lobo frontal tem sido objeto de estudo nos pacien­tes com transtornos psiquiátricos. Considerando-se a pre­sença de um mecanismo comum que subsidie a co-exis-tência da epilepsia e do transtorno psiquiátrico, a presen­ça de uma DLF nos pacientes com epilepsia parcial e ge­neralizada pode corroborar as evidências de que epilepsia e transtorno psiquiátrico são epifenômenos e não fenôme­nos com relação causa-efeito⁽²⁴⁾. Estudos de neuroimagem e de neurotransmissores corroboram esta hipótese.

• Estudos de neuroimagem

Estudos com métodos de neuroimagem convencionais vêm fornecendo evidências de que há uma relação com a região do foco, sendo que a depressão foi identificada mais freqüentemente quando a epilepsia tinha sua origem no lobo temporal ou frontal, isto é, quando estruturas do cir­cuito límbico estava envolvido.

Em relação à lateralidade, estudos com PET (photon emision tomography) e SPECT (single photon emision computadorized tomography) têm demonstrado metabolismo diminuído e menor perfusão cerebral, respectivamente, no hemisfério esquerdo nos pacientes com epilepsia parcial e depressão interictal⁽²⁵⁾.

A DLF vem sendo demonstrada através de estudos de neuroimagem funcional e avaliação neuropsicológica em pacientes com epilepsia do lobo temporal e depressão. Es­tudos com PET têm demonstrado uma diminuição do metabolismo do lobo frontal em pacientes com ELT e os estudos neuropsicológicos mostram um declínio das funções executivas, através do WCST, em pacientes com ELT e depressão⁽²⁶⁾.

Existem, entretanto, poucos estudos com métodos de neuroimagem mais requintados tentando estabelecer uma correlação entre as alterações observadas na neuroimagem e a presença de transtornos mentais em adultos e crianças com epilepsia.

Gilliam et al.⁽²⁷⁾ utilizam a espectroscopia para estu­dar a associação entre a intensidade das anormalidades observadas à espectroscopia (1H MRS) na esclerose mesial temporal e a presença de transtornos do humor e qualida­de de vida. Para tal avaliaram 33 adultos – idade média de 35 anos com idade de início da epilepsia de 15 anos – com epilepsia refratária e ELT. A extensão da relação N-ace-tilaspartato/creatina (NAA/Cr) e N-acetilaspartato/colina (NAA/Cho) nos lobos temporais (incluindo estruturas mesiais e o neocórtex) esteve diretamente associada à pre­sença de depressão. Outras variáveis relacionadas à epi­lepsia e funcionamento psicossocial, como a freqüência de crises, quantidade de medicações, emprego, capacidade de dirigir veículos, não se associaram à presença de depres­são. A presença de alterações neocorticais em adultos com ELT, detectadas através da espectroscopia, relaciona-se com a ocorrência de depressão. Uma abordagem crítica deste trabalho demonstra que o estudo limitado às estru­turas temporais pela ressonância magnética representou um fator limitante para a melhor análise do comprometi­mento das estruturas extratemporais⁽²⁷⁾.

• Neurotrasmissores

A diminuição da atividade e da função serotoninérgica (5HT), noradrenérgica (NE), dopaminérgica (DA) e gabaérgica (GABA), sintetizados no lobo frontal, vem sen-do identificada como pivô dos mecanismos patogênicos da depressão e tem sido a base para o tratamento farma­cológico antidepressivo⁽²⁸⁾.

Uma diminuição da atividade destes neurotrans­missores tem sido demonstrada como um facilitador no processo de abrasamento do foco epileptogênico, na exa­cerbação da gravidade das crises, e na intensificação da predisposição a crises epilépticas em alguns modelos animais(29).

O papel dos neurotransmissores em modelos animais de epilepsia pode ser observado através dos estudos com duas subespécies de ratos geneticamente predispostos à epilepsia (GEPRs), GEPR-3 e GEPR-9, servem como mo­delo ideal de epilepsia parcial. Crises induzidas pelo som no GEPR-9 mimetizam as crises secundariamente genera­lizadas em humanos^(30-31). Ambos os modelos (GEPR-3 e GEPR-9) apresentam déficits de transmissão pré e pós­sinápticas serotoninérgicas, que têm sido correlacionados com a predisposição a crises epilépticas nestes ratos. Os ratos GEPR-9 apresentam um déficit de transmissão NE mais pronunciado, e, portanto exibem crises mais graves do que os ratos GEPR-3⁽³¹⁾.

Aumentos da transmissão da NE e/ou da 5HT podem prevenir a ocorrência de crises; por outro lado, a sua redu­ção tem um efeito oposto, aumentando as crises epilépticas(32)_.

O uso de inibidores da recaptação da serotonina (ISRS) e dos inibidores da mono-amino-oxidase (IMAOs) exercem um efeito anticonvulsivante nestes camundon­gos geneticamente predispostos à epilepsia⁽³¹⁾ e nos maca­cos babuínos^(31-32), assim como em outros animais não-ge-neticamente predispostos: em gatos⁽³³⁾, coelhos⁽³⁴⁾ e ma­cacos Rhesus⁽³⁵⁾.

O impacto das drogas antidepressivas em pessoas com epilepsia não é tão marcante como o observado em mode-los animais. Entretanto, há relatos da supressão de crises de ausência e crises mioclônicas com o uso da imipramina, um antidepressivo tricíclico com efeito inibitório na recaptação da NE e 5HT^(37-39).

Portanto, mudanças paralelas que podem ser identifi­cadas na serotonina (5HT), norepinefrina (NE), dopamina (DA), e ácido g-aminobutírico (GABA) podem ser operantes na fisiopatologia da depressão e da epilepsia, o que indica que a epilepsia e a depressão podem ter meca­nismos etiopatogênicos comuns mediados por uma dimi­nuição da atividade de alguns neurotransmissores⁽²⁴⁾, sen-do que a ocorrência de um pode facilitar o desenvolvi­mento do outro e vice-versa.

Esperamos que o estudo que ora temos em andamen­to possa vir a lançar luz a esta e a outras questões impor­tantes nas relações entre epilepsia e disfunção cognitiva em crianças e adolescentes.

CONCLUSÃO

A avaliação neuropsicológica dos pacientes com epi­lepsia do lobo temporal tem enfatizado o estudo das fun­ções mnésticas. Entretanto, tornam-se claras que as disfunções cognitivas não estão restritas à área lesada, en­volvendo outras regiões como o lobo frontal. A disfunção do lobo frontal pode ser decorrente do possível compro­metimento de vias hipocampais-frontais ou através da pro­pagação de paroxismos epileptiformes que prejudicam o desempenho de testes que avaliam funções frontais em pacientes com epilepsia do lobo temporal, o que perma­nece a ser determinado. As implicações deste acometimen­to estão relacionadas à menor capacidade de execução e planejamento observada nestes pacientes, assim como pode estar relacionada a maior ocorrência de outras comorbidades, como os transtornos psiquiátricos.

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Kette D. R. Valente

Rua Jesuíno Arruda, 901

CEP 04532-082, São Paulo, SP, Brasil

(Received Feb 14, 2005)

(accepted Apr 25, 2005)

Endereço

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Jun 2012
• Data do Fascículo
  2005