Polimorfismos e necrose avascular em pacientes com doença falciforme – Uma revisão sistemática

Leandro, Márcio Passos; Almeida, Natália Damasceno; Hocevar, Lara Santana; Sá, Cloud Kennedy Couto de; Souza, Amâncio José de; Matos, Marcos Almeida

doi:10.1590/1984-0462/2022/40/2021013

Acessibilidade / Reportar erro

Brasil

Revista Paulista de Pediatria

Español English

Brasil

Español English

sumário « anterior atual seguinte »

Sumário

Artigo De RevisÃO • Rev. paul. pediatr. 40 • 2022 • https://doi.org/10.1590/1984-0462/2022/40/2021013 copiar

Polimorfismos e necrose avascular em pacientes com doença falciforme – Uma revisão sistemática

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

Objetivo:

Estabelecer, de modo sistemático, se existe associação entre polimorfismos e a necrose avascular em pacientes com doença falciforme.

Fontes de dados:

A revisão, conduzida segundo as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e registrada no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), foi baseada na busca de estudos nas bases de dados PubMed, Scientific Electronic Library Online (SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e na literatura cinza (Google Scholar e Open Gray) até junho de 2020. A análise da qualidade dos artigos foi baseada nos critérios do Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Síntese dos dados:

Dez artigos foram selecionados nas bases de dados e dois incluídos por meio da busca manual, totalizando 12 estudos elencados. As amostras resultaram em 2.362 pacientes incluídos. Com base na iniciativa STROBE, sete estudos atenderam total e/ou parcialmente mais de 70% dos itens essenciais e dois atingiram menos que 60% deles, com variação geral de 86,4–54,5%. Os resultados mostram que os polimorfismos nos genes da proteína morfogenética óssea 6 (BMP6), da Klotho (KL) e da Anexina A2 (ANXA2) podem ter associação com osteonecrose no contexto da doença falciforme. Seis artigos estudaram o polimorfismo no gene da enzima MTHFR, mas apenas um obteve associação positiva. Os polimorfismos associados ao receptor DARC, ao gene ITGA4, ao CD36 e aos genes de proteínas trombofílicas não demonstraram associação em nenhum dos estudos.

Conclusões:

Os polimorfismos nos genes BMP6, KL e ANXA2 estão possivelmente associados com a necrose avascular em indivíduos com doença falciforme. Entretanto, para a confirmação dessas alterações genéticas como fatores de risco, é necessário que mais estudos com maior poder estatístico e com maior rigor metodológico sejam realizados.

Palavras-chave:
Doença falciforme; Necrose avascular; Osteonecrose; Polimorfismos

Estudo	Origem	Desenho do estudo	Amostra	Idade	Ossos envolvidos	STROBE
Baldwin et al.¹⁵15. Baldwin C, Nolan VG, Wyszynski DF, Ma QL, Sebastiani P, Embury SH, et al. Association of klotho, bone morphogenic protein 6, and annexin A2 polymorphisms with sickle cell osteonecrosis. Blood. 2005;106:372-5. http://doi.org/10.1182/blood-2005-02-0548 http://doi.org/10.1182/blood-2005-02-054...	EUA	Transversal	897 HbSS/442 com NAV/455 sem NAV	NR	Quadril e/ou ombro	81,8%
Chaouch et al.¹⁸18. Chaouch L, Kalai M, Jbara MB, Chaabene AB, Darragi I, Chaouachi D, et al. Association between rs267196 and rs267201 of BMP6 gene and osteonecrosis among sickle cell aneamia patients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2015;159:145-9. http://doi.org/10.5507/bp.2013.080 http://doi.org/10.5507/bp.2013.080...	Tunísia	Transversal	100 HbSS/81 com NAV/19 sem NAV	5–30	Cabeça do fêmur	72,7%
Kutlar et al.²³23. Kutlar A, Kutlar F, Turker I, Tural C. The methylene tetrahydrofolate reductase (C677T) mutation as a potential risk factor for avascular necrosis in sickle cell disease. Hemoglobin. 2001;25:213-7. http://doi.org/10.1081/hem-100104029 http://doi.org/10.1081/hem-100104029...	EUA	Transversal	107 HbSS/45 com NAV/62 sem NAV	15–54	Cabeça do fêmur e do úmero	54,5%
Pandey et al.²⁷27. Pandey S, Ranjan R, Pandey S, Mishra RM, Seth T, Saxena R. Effect of ANXA2 gene single nucleotide polymorphism (SNP) on the development of osteonecrosis in Indian sickle cell patient: a PCR-RFLP approach. Indian J Exp Biol. 2012;50(7):455-8.	Índia	Transversal	60 SS /45 Sβ⁰/15 SD/154 controle/14 NAV	4–12	NR	68,2%
Hatzlhofer et al.¹⁴14. Hatzlhofer BL, Bezerra MA, Santos MN, Albuquerque DM, Freitas EM, Costa FF, et al. MTHFR polymorphic variant C677T is associated to vascular complications in sickle-cell disease. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16:1038-43. http://doi.org/10.1089/gtmb.2011.0361 http://doi.org/10.1089/gtmb.2011.0361...	Brasil	Transversal	277 SS e Sβ°/177 com CV/100 sem CV/ 43 NAV	5–72	Cabeça do fêmur	86,4%
Nebor et al.¹⁷17. Nebor D, Durpes MC, Mougenel D, Mukisi-Mukaza M, Elion J, Hardy-Dessources MD, et al. Association between Duffy antigen receptor for chemokines expression and levels of inflammation markers in sickle cell anemia patients. Clin Immunol. 2010;136:116-22. http://doi.org/10.1016/j.clim.2010.02.023 http://doi.org/10.1016/j.clim.2010.02.02...	Antilhas Francesas	Transversal	212 HbSS/201 com NAV	11–35	Quadril ou ombro	81,8%
Moreira Neto et al.²⁵25. Moreira Neto F, Lourenço DM, Noguti MA, Morelli VM, Gil IC, Beltrão AC, et al. The clinical impact of MTHFR polymorphism on the vascular complications of sickle cell disease. Braz J Med Biol Res. 2006;39:1291-5.	Brasil	Transversal	29 HbSS/24 HbSC/2 com NAV	13–72	Cabeça do fêmur e do úmero	77,3%
Farawela et al.¹⁶16. Farawela HM, El-Ghamrawy M, Farhan MS, Soliman R, Yousry SM, AbdelRahman HA. Association between Duffy antigen receptorexpression and disease severity in sickle cell disease patients. Hematology. 2016;8:474-9. http://doi.org/10.1080/10245332.2015.1111643 http://doi.org/10.1080/10245332.2015.111...	Egito	Transversal	59 HbSS /40 HbSβ/8 NAV	2–29	Quadril e/ou ombros	81,8%
Kalai et al.²⁸28. Kalai M, Dridi M, Chaouch L, Moumni I, Ouragini H, Darragi I, et al. The role of rs1984112_G at CD36 gene in increasing reticulocyte level among sickle cell disease patients. Hematology. 2017;22(3):178-82. http://doi.org/10.1080/10245332.2016.1253253 http://doi.org/10.1080/10245332.2016.125...	Tunísia	Transversal	66 HbSS/36 HbSβ/11 com NAV	5–12	NR	72,7%
Zimmerman et al.²⁹29. Zimmerman SA, Howard TA, Whorton MR, Rosse WF, James AH, Ware RE. Thrombophilic DNA mutations as independent risk factors for stroke and avascular necrosis in sickle cell anemia. Hematology. 2001;6(5):347-53. http://doi.org/10.1080/10245332.2001.11746590 http://doi.org/10.1080/10245332.2001.117...	EUA	Transversal	101 HbSS/16 com NAV/85 sem NAV	4–62	Cabeça do fêmur e úmero	68,2%
Zimmerman et al.³⁰30. Zimmerman SA, Ware RE. Inherited DNA mutations contributing to thrombotic complications in patients with sickle cell disease. Am J Hematol. 1998;59(4):267-72. http://doi.org/10.1002/(sici)1096-8652(199812)59:4<267::aid-ajh1>3.0.co;2-w http://doi.org/10.1002/(sici)1096-8652(1...	EUA	Transversal	89 SCD/14 com NAV	5–60	Cabeça do fêmur e úmero	59,1%
Adekile et al.³¹31. Adekile AD, Kutlar F, Haider MZ, Kutlar A. Frequency of the 677 C-->T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene among Kuwaiti sickle cell disease patients. Am J Hematol. 2001;66(4):263-6. http://doi.org/10.1002/ajh.1055 http://doi.org/10.1002/ajh.1055...	Kuwait	Transversal	33HbSS/8 Hbβ0-thal	2–41	Quadril	63,3%

Estudo	Polimorfismos estudados	Medidas de análise	Resultados
Baldwin et al.¹⁵15. Baldwin C, Nolan VG, Wyszynski DF, Ma QL, Sebastiani P, Embury SH, et al. Association of klotho, bone morphogenic protein 6, and annexin A2 polymorphisms with sickle cell osteonecrosis. Blood. 2005;106:372-5. http://doi.org/10.1182/blood-2005-02-0548 http://doi.org/10.1182/blood-2005-02-054...	BMP6, KL e ANXA2	Regressão logística múltipla; OR	Para KL, dez polimorfismos foram associados à osteonecrose, para BMP6 cinco e, para ANXA2, 6 tiveram essa mesma associação (p<0,050)
Chaouch et al.¹⁸18. Chaouch L, Kalai M, Jbara MB, Chaabene AB, Darragi I, Chaouachi D, et al. Association between rs267196 and rs267201 of BMP6 gene and osteonecrosis among sickle cell aneamia patients. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2015;159:145-9. http://doi.org/10.5507/bp.2013.080 http://doi.org/10.5507/bp.2013.080...	BMP6	Teste exato de Fisher, teste do qui-quadrado, regressão logística, RR	rs267196 e rs267201 (RR de 1,31) do BMP6 podem ser considerados biomarcadores para NAVCF
Kutlar et al.²³23. Kutlar A, Kutlar F, Turker I, Tural C. The methylene tetrahydrofolate reductase (C677T) mutation as a potential risk factor for avascular necrosis in sickle cell disease. Hemoglobin. 2001;25:213-7. http://doi.org/10.1081/hem-100104029 http://doi.org/10.1081/hem-100104029...	MTHFR	Teste do qui-quadrado	MTHFR pode estar associado a NAV na DF (p=0,006)
Pandey et al.²⁷27. Pandey S, Ranjan R, Pandey S, Mishra RM, Seth T, Saxena R. Effect of ANXA2 gene single nucleotide polymorphism (SNP) on the development of osteonecrosis in Indian sickle cell patient: a PCR-RFLP approach. Indian J Exp Biol. 2012;50(7):455-8.	ANXA2	Teste do qui-quadrado	O polimorfismo no gene ANXA2 rs7170178 teve frequência maior em pacientes com osteonecrose
Hatzlhofer et al.¹⁴14. Hatzlhofer BL, Bezerra MA, Santos MN, Albuquerque DM, Freitas EM, Costa FF, et al. MTHFR polymorphic variant C677T is associated to vascular complications in sickle-cell disease. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16:1038-43. http://doi.org/10.1089/gtmb.2011.0361 http://doi.org/10.1089/gtmb.2011.0361...	MTHFR	Teste exato de Fisher, teste do qui-quadrado, OR	Não há associação (p=0,170)
Nebor et al., 2010.	Receptor DARC	Pearson, teste t de Student ou teste não paramétrico de Mann-Whitney	Não há associação (p=1,000)
Moreira Neto et al.²⁵25. Moreira Neto F, Lourenço DM, Noguti MA, Morelli VM, Gil IC, Beltrão AC, et al. The clinical impact of MTHFR polymorphism on the vascular complications of sickle cell disease. Braz J Med Biol Res. 2006;39:1291-5.	MTHFR, fator V e protrombina	Teste não paramétrico de Mann-Whitney e teste de Fisher	Não há associação
Farawela et al.¹⁶16. Farawela HM, El-Ghamrawy M, Farhan MS, Soliman R, Yousry SM, AbdelRahman HA. Association between Duffy antigen receptorexpression and disease severity in sickle cell disease patients. Hematology. 2016;8:474-9. http://doi.org/10.1080/10245332.2015.1111643 http://doi.org/10.1080/10245332.2015.111...	Receptor DARC	Teste de Fisher, teste de Kruskal-Wallis e teste t de Student	Não há associação (p=1,000)
Kalai et al.²⁸28. Kalai M, Dridi M, Chaouch L, Moumni I, Ouragini H, Darragi I, et al. The role of rs1984112_G at CD36 gene in increasing reticulocyte level among sickle cell disease patients. Hematology. 2017;22(3):178-82. http://doi.org/10.1080/10245332.2016.1253253 http://doi.org/10.1080/10245332.2016.125...	CD36-rs1984112	Teste não paramétrico de Mann-Whitney e teste t de Student	Não há associação (p=1,000).
Zimmerman et al.²⁹29. Zimmerman SA, Howard TA, Whorton MR, Rosse WF, James AH, Ware RE. Thrombophilic DNA mutations as independent risk factors for stroke and avascular necrosis in sickle cell anemia. Hematology. 2001;6(5):347-53. http://doi.org/10.1080/10245332.2001.11746590 http://doi.org/10.1080/10245332.2001.117...	Mutações trombolítica*	Teste do qui-quadrado, erro padrão e análise de CART	Não há associação (p>0,050).
Zimmerman et al.³⁰30. Zimmerman SA, Ware RE. Inherited DNA mutations contributing to thrombotic complications in patients with sickle cell disease. Am J Hematol. 1998;59(4):267-72. http://doi.org/10.1002/(sici)1096-8652(199812)59:4<267::aid-ajh1>3.0.co;2-w http://doi.org/10.1002/(sici)1096-8652(1...	MTHFR e GPilla	Teste do qui-quadrado e teste t de Student	Não há associação (p>0,050)
Adekile et al.³¹31. Adekile AD, Kutlar F, Haider MZ, Kutlar A. Frequency of the 677 C-->T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene among Kuwaiti sickle cell disease patients. Am J Hematol. 2001;66(4):263-6. http://doi.org/10.1002/ajh.1055 http://doi.org/10.1002/ajh.1055...	MTHFR (C677T)	Não informado	A frequência do polimorfismo de MTHFR (C677T) foi a mesma com ou sem NAV (21,4%)

Sociedade de Pediatria de São Paulo R. Maria Figueiredo, 595 - 10o andar, 04002-003 São Paulo - SP - Brasil, Tel./Fax: (11 55) 3284-0308; 3289-9809; 3284-0051 - São Paulo - SP - Brazil
E-mail: rpp@spsp.org.br

Acompanhe os números deste periódico no seu leitor de RSS

[1] *Autor correspondente. E-mail: marciopleandro@gmail.com (M. P. Leandro).