O sistema endocanabinoide e seu papel na esquizofrenia: uma revisão sistemática da literatura

Resumos

OBJECTIVE: Schizophrenia is a psychiatric disorder whose mechanisms have remained only partially elucidated. The current proposals regarding its biological basis, such as the dopaminergic hypothesis, do not fully explain the diversity of its symptoms, indicating that other processes may be involved. This paper aims to review evidence supporting the involvement of the endocannabinoid system (ECS), a neurotransmitter group that is the target of Cannabis sativa compounds, in this disorder. METHODS: A systematic review of original papers, published in English, indexed in PubMed up to April, 2012. RESULTS: Most studies employed genetics and histological, neuroimaging or neurochemical methods - either in vivo or post-mortem - to investigate whether components of the ECS are compromised in patients. Overall, the data show changes in cannabinoid receptors in certain brain regions as well as altered levels in endocannabinoid levels in cerebrospinal fluid and/or blood. CONCLUSIONS: Although a dysfunction of the ECS has been described, results are not entirely consistent across studies. Further data are warrant to better define a role of this system in schizophrenia.

Schizophrenia; Cannabis; Endocannabinoids; Antipsychotics

ARTIGO

^IPrograma de Pós-graduação em Neurociências, Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

^IIDepartamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

^IIIDepartamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

^IVDepartamento de Morfologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

^VInstituto Raul Soares, Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais, FHEMIG, Brasil

Correspondência para

RESUMO

OBJETIVO: A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico cujos mecanismos permanecem apenas parcialmente elucidados. As atuais propostas relativas à base biológica, tais como a hipótese dopaminérgica, não explicam por completo a diversidade de seus sintomas, o que indica que outros processos podem estar envolvidos. Este artigo tem como objetivo revisar indícios que sustentem o envolvimento do sistema endocanabinoide (SECB), um grupo de neurotransmissoresalvo dos compostos da Cannabis sativa, nesse transtorno.

MÉTODOS: Revisão sistemática dos artigos originais, publicados em inglês e indexados no PubMed até abril de 2012.

RESULTADOS: A maioria dos estudos empregou métodos neuroquímicos ou de neuroimagem genéticos e histológicos - tanto in vivo quanto post-mortem - para investigar se os componentes do SECB estão comprometidos nos pacientes. De modo geral, os dados mostram mudanças nos receptores canabinoides em determinadas regiões cerebrais, bem como a alteração dos níveis de endocanabinoides no líquido cefalorraquidiano e/ou no sangue.

CONCLUSÕES: Ainda que a disfunção do SECB tenha sido descrita, os resultados dos estudos não são totalmente consistentes. São necessários mais dados para definir melhor o papel desse sistema na esquizofrenia.

Descritores: Esquizofrenia; Cannabis; Endocanabinoides; Antipsicóticos.

Introdução

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico que apresenta diversas características clínicas, as quais foram agrupadas como sintomas positivos, negativos e cognitivos.^1,2 A abordagem farmacológica para esse tratamento é um tanto limitada e consiste, basicamente, de compostos antipsicóticos, que não são eficazes em todas as dimensões dessa desordem. Quase todas essas drogas compartilham de um mecanismo de ação comum, que é o antagonismo dos receptores de dopamina.³

A base biológica da esquizofrenia tem sido amplamente estudada e discutida. Com base nos mecanismos dos medicamentos antipsicóticos e em outras evidências, a visão corrente é a de que os sintomas poderiam ser a consequência da disfunção da neurotransmissão dopaminérgica, a chamada hipótese dopaminérgica.^4,5 Há, no entanto, limitações claras para essa hipótese, já que não explica adequadamente a complexidade dos sintomas e a heterogeneidade clínica. Além da dopamina, há outros neurotransmissores em foco, como a serotonina e o glutamato.^6,7

Evidências recentes apontam para o possível envolvimento do sistema endocanabinoide (SECB) na esquizofrenia. Esse sistema neurotransmissor leva o nome da erva Cannabis sativa (maconha), umas das drogas de abuso mais consumidas. Seu composto ativo é o delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC), o protótipo da classe dos compostos denominados canabinoides. Outros importantes canabinoides naturais são o canabidiol (CBD) e o canabinol. O SECB abrange os receptores canabinoides, cunhados como receptores canabinoides do tipo 1 e do tipo 2 (CB1-R e CB2-R); os ligantes endógenos, tais como o araquidonoil etanolamina (AEA, também chamada de anandamida); 2-araquidonoil-glicerol (2-AG); palmitoil etanolamina (PEA) e oleoil etanolamina (OEA), coletivamente chamados de endocanabinoides (eCBs); e as enzimas responsáveis pela síntese e pelo catabolismo dos endocanabinoides. A anandamida e o 2-AG são metabolizados pelas enzimas amida hidrolase de ácido graxo (FAAH) e a lipase monoacilglicerol (MAGL), respectivamente.^8,9 A Figura 1 mostra a visão esquemática do funcionamento do SECB.

O uso crônico da cannabis foi apontado como um possível fator causador da psicose, mais especificamente da esquizofrenia. Outras revisões amplas focaram nessa possível ligação.^10,11,12 O objetivo deste artigo é revisar a literatura que indica um papel do SECB na fisiopatologia da esquizofrenia.

Métodos

Foi feita uma busca na base de dados do PubMed com os termos genetic, central nervous system, cerebrospinal fluid (líquor), serum, plasma, blood, neuroimaging, PET scan, fMRI e post-mortem, cruzados individualmente com endocannabinoid system, endocannabinoids, anandamide, 2-AG, 2-arachidonoyl-glycerol, cannabinoid receptors, CNR1, CB1R, cannabinoid receptor 2, CNR2, CB2R e schizophrenia.

Os critérios de inclusão foram: artigos originais; em língua inglesa; estudo que avaliaram alterações do SECB na esquizofrenia (variações genéticas nos componentes do SECB, mudanças nos receptores canabinoides no cérebro e mudanças nos níveis eCB no líquor ou no sangue). Resumos de encontros científicos também foram incluídos. O ano de publicação não foi limitado e a busca incluiu artigos publicados até abril de 2012.

A busca recuperou 90 artigos, dos quais 22 foram incluídos. Mais nove foram incluídos com base nas referências desses 22, totalizando 31 nos quais esta revisão se baseou. Os 68 restantes foram excluídos pelas seguintes razões: artigos de revisão (n = 19); estudos com novos radioligantes para o receptor canabinoide (n = 15); estudos em animais (n = 7); estudos que investigavam os efeitos da cannabis em voluntários saudáveis ou pacientes esquizofrênicos (n = 10); estudos que avaliavam a ligação entre o uso da Cannabis sativa e a esquizofrenia (n = 3); estudos que avaliavam outros resultados de intervenções terapêuticas (n = 2); estudo de caso (n = 1); comentários sobre um artigo original (n = 1); e estudos com foco em outros transtornos e outras doenças (n = 10).

Resultados

Os estudos foram divididos de acordo com três estratégias principais de abordagem do SECB na esquizofrenia: investigação de polimorfismos, detecção de receptores canabinoides nas regiões cerebrais e medição dos níveis do eCB no líquor ou no sangue.

Variações genéticas nos componentes do secb

As variações genéticas relacionadas aos componentes do SECB foram investigadas em alguns estudos. A maioria focou na relação entre polimorfismos do gene CNR1, que codifica CB1-R e a esquizofrenia. Esse gene está localizado na região cromossômica 6q14-q15, que foi identificada como um lócus de suscetibilidade para a esquizofrenia.¹³

Os primeiros estudos que avaliaram a relação entre as variações de CNR1 e a esquizofrenia obtiveram resultados negativos (Tabela 1). Tsai et al.¹⁴ não encontraram ligação entre o polimorfismo (AL136096) com repetição tripla de (AAT)n e a esquizofrenia em um estudo que compara 127 pacientes chineses com esquizofrenia e 146 controles saudáveis. Leroy et al.¹⁵ avaliaram um polimorfismo diferente do mesmo gene, 1359 G/A (rs1049353). Esses autores também não encontraram quaisquer diferenças quanto à frequência alélica ou à distribuição genotípica entre 102 pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo e 63 controles em uma população francesa caucasiana. De forma semelhante, Zammit et al.¹⁶ não encontraram qualquer relação entre esse mesmo polimorfismo e a esquizofrenia em 750 pacientes, se comparados a 688 controles em uma população britânica. Seifert et al.¹⁷ avaliaram a associação entre os três polimorfismos de CNR1 (1359 G/A [rs1049353], [AAT]n repetição tripla [AL136096] e rs6454674) com esquizofrenia em 104 pacientes e 140 controles em uma população alemã, mas não encontraram diferenças entres esses grupos. Houve uma tendência em direção à menor frequência do alelo (AAT)₁₀ em pacientes, embora o resultado não tenha atingido significância estatística, possivelmente devido ao tamanho reduzido da amostra. Hamdani et al.¹⁸ também estudaram o polimorfismo 1359 G/A(rs1049353) e, novamente, não encontraram associação com a esquizofrenia em 133 pacientes, se comparados aos 141 controles em uma população francesa. Apesar dos resultados negativos, o trabalho mencionado encontrou uma frequência maior do alelo G em pacientes com esquizofrenia refratária, o que poderia significar que o polimorfismo 1359 G/A não estaria relacionado à vulnerabilidade para esse transtorno, mas sim a uma resposta a drogas antipsicóticas. Além disso, as diferenças entre outros três polimorfismos (rs806368, rs806379 e rs806380) foram analisadas entre pacientes refratários ou responsivos ao tratamento antipsicótico, mas nenhuma associação foi encontrada. Finalmente, Morita et al.¹⁹ investigaram uma possível relação entre o polimorfismo Pro129Thr (rs324420) do gene FAAH e a esquizofrenia. Nenhuma diferença foi encontrada em um grupo de 260 pacientes com esquizofrenia (127 paranoides, 127 hebefrênicos e seis não classificados), em comparação a 63 controles na população japonesa, independentemente do subtipo de transtorno.

Contrastando esses resultados negativos, outros estudos indicam uma associação entre as variações no gene CNR1 e a esquizofrenia. Ujike et al.²⁰ compararam 242 pacientes (110 paranoides e 128 hebefrênicos) com 296 controles saudáveis em uma população japonesa em relação ao polimorfismo (AL136096) com repetição tripla (AAT)n e encontraram uma diferença relativa à frequência alélica entre hebefrênicos versus controles (frequência maior para o alelo [AAT]₉ e menor para o alelo [AAT]₁₇). No mesmo estudo, outro grupo com 116 pacientes e 137 controles foi avaliado quanto a diferenças no polimorfismo G/A (rs1049353), mas nenhuma foi encontrada. Alguns desses resultados foram reproduzidos por Martínez-Gras et al.²¹, que encontraram uma frequência baixa do alelo (AAT)₁₀ (alelo 4) em 113 pacientes com esquizofrenia em comparação a 111 controles em uma população espanhola. Chavarría-Siles et al.²² compararam 244 pacientes com esquizofrenia, sem a classificação de subtipo, a 66 pacientes do subtipo hebefrênico e não encontraram associação entre o polimorfismo (AL136096) com repetição tripla (AAT)n em pacientes com esquizofrenia em geral, mas, como Ujike et al.,²⁰ observaram um efeito para pacientes do subtipo hebefrênico (frequência menor do alelo [AAT]₁₀). Esses dados refletem a heterogeneidade fisiopatologica da esquizofrenia e sugerem que variações no gene CNR1 podem contribuir para a patogênese dos subtipos específicos desse transtorno.

Tiwari et al.²³ avaliaram 20 polimorfismos do gene CNR1 em 183 pacientes portadores de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo em tratamento antipsicótico e encontraram frequência alélica (alelo T) mais alta do polimorfismo rs806378 nos pacientes que ganharam mais peso enquanto usavam clozapina ou olanzapina, o que sugere que essa variação genética está relacionada à suscetibilidade do ganho de peso induzido por antipsicóticos.

Em um estudo interessante, Ho et al.²⁴ avaliaram interações entre os polimorfismos de CNR1, o uso de cannabis, o volume cerebral e a função cognitiva. Os autores compararam 52 pacientes portadores de esquizofrenia ou de transtorno esquizoafetivo e usuários/dependentes da cannabis e 183 pacientes não usuários e observaram menores volumes da substância branca frontotemporal (SB) naqueles que fumavam cannabis. Além disso, pacientes com o polimorfismo rs12720071 (alelo G) tinham volumes menores de SB do que aqueles com o alelo A. Aqueles com o alelo G usuários da cannabis tinham volumes ainda menores de SB. Pacientes com rs7766029 (alelo C) e rs9450898 (alelo C) apresentaram volumes menores de SB do que aqueles com o alelo T. Na bateria cognitiva, pacientes com rs12720071 (alelo G) apresentaram resultados piores nos testes de resolução de problemas e de velocidade de processamento/atenção. Os resultados dos testes de resolução de problemas foram ainda piores nos portadores do alelo G que fumaram cannabis. Aqueles resultados sugerem que o uso da cannabis em associação com genótipos específicos de CNR1 pode contribuir para as alterações na SB e para o déficit cognitivo em um subgrupo de pacientes esquizofrênicos, o que favorece a hipótese de que a genética e os fatores ambientais agem em conjunto para determinar a expressão fenotípica na esquizofrenia. Apenas um estudo focou nas variações do gene CNR2 (que decodifica CB2-R) na patogênese da esquizofrenia. Ishiguro et al.²⁵ avaliaram as diferenças quanto às frequências aléli cas de cinco polimorfismos de CNR2 (rs9424339, rs2502959, rs2501432 [R63Q], rs2229579 [H316T] e rs12744386), comparando 1.920 pacientes portadores de esquizofrenia a 1.920 controles em uma população japonesa. Os autores encontraram uma associação entre os polimorfismos rs2501432 (R63Q) e rs12744386 e o transtorno. Esse resultado corrobora a hipótese de que as variações no gene CNR2 podem ter participação na fisiopatologia da esquizofrenia.

De forma geral, a maioria dos estudos se refere aos polimorfismos com repetição tripla de (AAT)n (AL136096) e 1359 G/A (rs1049353) do gene CNR1. Dentre os estudos que avaliam o polimorfismo com repetição tripla de (AAT)n (AL136096), um encontrou uma associação com a esquizofrenia,²¹ dois encontraram associações com esquizofrenia do subtipo hebefrênica^20,22 e dois não encontraram associações entre o polimorfismo e o transtorno.^14,17 Dentre os estudos que avaliaram o polimorfismo 1359 G/A (rs1049353),^15-18,20 nenhum identificou qualquer associação. O único estudo que avaliou variações do gene CNR2²⁵ observou uma relação entre dois polimorfismos e a esquizofrenia. Os polimorfismos Pro129Thr (rs324420) do gene FAAH, e rs6454674 do gene CNR1, bem como rs9424339, rs2502959 e rs2229579 (H316T) do gene CNR2, não pareceram ter qualquer relação com o transtorno.

Alterações de receptores canabinoides no cérebro

Outra estratégia empregada por alguns autores para investi gar o papel do SECB na fisiopatologia da esquizofrenia foca na determinação dos níveis de CB1-R em determinadas regiões do cérebro possivelmente relacionadas a esse transtorno. Isso foi feito nos estudos post-mortem e in vivo. Os estudos post-mortem avaliaram a densidade de CB1-R por meio de três métodos principais: ensaios com ligação de radioligantes, imuno-histoquímica ou reação em cadeia da polimerase (PCR), enquanto estudos in vivo empregaram técnicas de neuroimagem. Esses estudos estão resumidos na Tabela 2.

O primeiro estudo post-mortem com um radioligante foi conduzido por Dean et al.,²⁶ que investigou diferenças quanto aos níveis de ligação de [³H] CP-55940 (um antagonista de CB1-R) na área 9 do córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC), caudado-putâmen e hipocampo de 14 pacientes com esquizofrenia e 14 controles. Os autores detectaram um aumento da densidade do CB1-R no dlPFC de pacientes, um resultado não relacionado ao consumo de cannabis. Não houve diferença em outras regiões do cérebro. Além disso, Dalton et al.²⁷ avaliaram a densidade de CB1-R em outra área do dlPFC (área 46) com o mesmo ligante e encontraram um aumento na densidade desse receptor em pacientes com esquizofrenia paranoide (n = 16) quando comparados aos controles (n = 37). Zavitsanou et al.²⁸ focaram no córtex cingulado anterior (ACC) com o uso do antagonista de CB1-R [³H]-SR141716A em 10 pacientes com esquizofrenia versus 10 controles, descrevendo um aumento da densidade de CB1-R. Newell et al.²⁹ também encontraram um aumento da expressão do CB1-R no córtex cingulado posterior (PCC), conforme revelado pelo agonista de CB1-R [³H]-CP-55940, em oito pacientes e oito controles. Finalmente, Deng et al.³⁰ avaliaram as diferenças na ligação de [³H]-SR141716A no giro temporal superior (STG), uma região cerebral envolvida nas alucinações auditivas. No entanto, não encontraram nenhuma diferença entre pacientes (n = 8) e controles (n = 8).

Quatro estudos post-mortem empregaram técnicas diferentes para medir a densidade de CB1-R. Por meio da imuno-histoquímica, Koethe et al.³¹ não encontraram diferenças no ACC de pacientes com esquizofrenia em relação aos controles (n = 15 por grupo). No entanto, Eggan et al.³² observaram uma redução de CB1-R no dlPFC (área 9), conforme revelado pela expressão da proteína, e do RNAm de 23 pacientes e do mesmo número de controles. Da mesma forma, Urigüen et al.³³ encontraram a expressão reduzida da proteína CB1-R (mas não do RNAm) nessa mesma região em uma amostra de 31 jovens pacientes, se comparados a 33 controles. Finalmente, Eggan et al.³⁴ também avaliaram a densidade de CB1-R no dlPFC, área 46, em duas coortes de pacientes e controles. Na primeira coorte, que contém o mesmo grupo do estudo anterior, encontrou-se redução da densidade de CB1-R nessa região do cérebro. Na segunda, contendo 14 pacientes com esquizofrenia, 14 com depressão maior e 14 controles, também houve redução da densidade do CB1-R na esquizofrenia, se comparada aos controles e ao grupo que sofre de depressão maior.

Com relação aos estudos in vivo, dois avaliaram os níveis do CB1-R no cérebro por meio dos métodos de neuroimagem. Wong et al.³⁵ empregaram o PET scan para avaliar a expressão do receptor em determinadas áreas do cérebro (córtices frontal, temporal, parietal, occipital e cingulado; giro fusiforme, hipocampo, ínsula, putâmen, núcleo caudado, globo pálido, tálamo, cerebelo e ponte) de 10 pacientes e um número igual de controles. Foi encontrado um aumento significativo da expressão do receptor apenas na ponte. Também houve tendência nesse sentido na maioria das regiões (exceto para o giro fusiforme e o cerebelo). Além disso, os autores verificaram que a expressão do CB1-R se correlaciona diretamente com os sintomas positivos e de forma inversa com os negativos. Ceccarini et al.³⁶ também empregaram o PET scan para avaliar os níveis do receptor em três áreas do cérebro (núcleo accumbens, ínsula e ACC) de 49 pacientes com esquizofrenia tratados com antipsicóticos, nove pacientes sem tratamento e 12 controles. Os autores observaram um aumento na densidade do CB1-R no núcleo accumbens, independentemente do status do tratamento, e um aumento na ínsula e no ACC em pacientes tratados em relação aos controles.

Em resumo, os estudos que medem a expressão do CB1-R na esquizofrenia geram resultados contraditórios. Cinco deles avaliaram o dlPFC (três deles com foco na área 9 e dois na área 46). Na área 9, um estudo encontrou um aumento²⁶ e dois um decréscimo^32,33 na esquizofrenia. Com relação à área 46, um estudo verificou um aumento²⁷ e outro um decréscimo.³⁴ No ACC, dois estudos observaram níveis mais altos do CB1-R,^28,36 enquanto outro não encontrou diferenças entre pacientes e controles.³¹ Por outro lado, houve um aumento de PCC²⁹, da ponte³⁵, do núcleo accumbens e da ínsula.³⁶ Nenhuma diferença foi observada no caudado-putâmen, no hipocampo²⁶ e no STG³⁰.

Alterações nos níveis endocanabinoides no líquor e no sangue

Além de mudanças no SECB em regiões cerebrais, estudos descreveram níveis alterados de eCB no líquor e no sangue coletado de pacientes. Os oito estudos recuperados em nossas buscas estão resumidos na Tabela 3.

Quatro deles mediram os níveis de eCB no líquor. Leweke et al.³⁷ focaram nos níveis de AEA e PEA em 10 pacientes com esquizofrenia e 11 controles e encontraram níveis elevados de AEA em pacientes. Em outro estudo, Giuffrida et al.³⁸ mediram AEA, PEA e OEA em quatro grupos: 47 pacientes sem tratamento com primeiro episódio de esquizofrenia paranoide; 71 sob tratamento com antipsicóticos (36 típicos e 35 atípicos); 22 com transtornos de humor e 13 com síndrome demencial. Os níveis de AEA aumentaram, enquanto o PEA diminuiu no primeiro grupo de pacientes. Ambos eCBs aumentaram em pacientes em tratamento com antipsicóticos atípicos. Em pacientes com esquizofrenia tratados com antipsicóticos típicos, com transtornos de humor e com demência, não houve mudanças nos níveis de AEA se comparados ao controles. Os níveis de OEA em pacientes sem tratamento com primeiro episódio de esquizofrenia paranoide não diferiram daqueles dos controles. É importante ressaltar que havia uma correlação negativa entre os níveis de AEA no líquor em pacientes com esquizofrenia e os sintomas (conforme revelado pela Escala das Síndromes Negativas e Positivas, PANSS), o que sugere que o AEA pode representar uma resposta moduladora contra o estado hiperdopaminérgico característico da esquizofrenia.

Para avaliar os efeitos do consumo da cannabis nos níveis de eCB no líquor, Leweke et al.³⁹ mediram os níveis de AEA, PEA e OEA em 44 pacientes com esquizofrenia e 81 controles e ambos os grupos foram divididos em subgrupos de acordo com o consumo elevado ou baixo da cannabis. Os autores detectaram um nível mais alto de AEA no líquor em pacientes que consumiram menos cannabis na comparação com aqueles que a usaram com frequência ou aos controles. Os níveis de outros eCBs não foram alterados. Houve uma correlação negativa entre os níveis de AEA no líquor e o escore de PANSS, mas apenas no grupo de pacientes que apresentaram baixo consumo de cannabis. Os autores sugeriram que o uso pesado da cannabis por sujeitos com SECB hiperativos pode provocar um down-regulation da sinalização de AEA no sistema nervoso central e interromper a modulação de eCB no sistema dopaminérgico.³⁹

Koethe et al.⁴⁰ testaram a hipótese de que o aumento de eCBs na esquizofrenia poderia ser detectado nos estágios iniciais do transtorno. Dessa forma, mediram os níveis de AEA e OEA em 27 pacientes psicóticos na fase prodrômica e 81 controles. Os níveis de AEA, mas não de OEA, foram elevados nos pacientes. Novamente, houve uma correlação inversa entre o escore PANSS, mas apenas quanto às dimensões cognitivas.

Pacientes em estágio prodrômico com níveis mais elevados de AEA no líquor tendem a desenvolver menos psicose, o que sustenta a hipótese de que o SECB pode exercer um papel modulador sobre o sistema dopaminérgico, que, por sua vez, protege contra os sintomas positivos. Giuffrida et al.,³⁸ Leweke et al.³⁹ e Koethe et al.⁴⁰ também mediram os níveis de AEA, PEA e OEA no sangue (soro), mas não observaram diferenças relativas aos controles. Yao et al.⁴¹ mediram AEA e 2-AG em 17 pacientes sem tratamento com primeiro episódio de esquizofrenia, 20 pacientes estáveis e 20 controles. Eles observaram um aumento de AEA no primeiro grupo em comparação aos controles e níveis reduzidos de 2-AG em relação aos pacientes estáveis. Schwarz et al.⁴² mediram a amida de ácido graxo (FAA, uma classe de lipídios que inclui os eCBs) em 70 pacientes com esquizofrenia paranoide sem tratamento, 74 com esquizofrenia paranoide em tratamento com antipsicóticos (34 com antipsicóticos atípicos e 40 com antipsicóticos típicos), 37 com transtorno de humor e 59 controles. Os autores observaram que os níveis de FAA aumentaram em pacientes sem tratamento, portadores de esquizofrenia, em relação aos controles e que esses níveis foram normalizados em pacientes tratados com antipsicóticos típicos, mas não com os atípicos.

Finalmente, dois estudos avaliaram os níveis sanguíneos dos eCBs antes e depois do tratamento com antipsicóticos. De Marchi et al.⁴³ mediram AEA e mRNA para FAAH, CB1-R e CB2-R no sangue de 12 pacientes com esquizofrenia que apresentavam psicose aguda e 20 controles. Antes do tratamento, os níveis de AEA eram mais altos em pacientes, mas após o tratamento com olanzapina e melhora dos sintomas positivos em cinco pacientes, os níveis de AEA reduziram-se a níveis semelhantes aos dos controles. Também houve redução de FAAH e CB2-R mRNA, mas não do CB1-R mRNA. Potvin et al.⁴⁴ testaram a hipótese de que a quetiapina poderia ajudar a reduzir o abuso de drogas em pacientes com esquizofrenia por meio da modulação do SECB. Eles quantificaram os níveis de AEA, 2-AG, PEA e OEA em 27 pacientes com esquizofrenia dependentes de substâncias e 17 controles. Antes do tratamento, os níveis de AEA, PEA e OEA, mas não o de 2-AG, aumentaram. Após 12 semanas de tratamento com quetiapina, houve redução do abuso de drogas e melhora dos sintomas positivos, negativos e depressivos, mas não houve redução dos níveis de AEA, PEA ou OEA.

Em resumo, quatro estudos detectaram um aumento dos níveis de AEA no líquor.^37-40 Com relação às medidas no sangue, três também alcançaram esse resultado,^41,43,44 enquanto três não encontraram diferença alguma.^38,39,40 Um estudo⁴¹ mostrou níveis reduzidos de 2-AG no sangue e outro mostrou níveis inalterados.⁴⁴ Os níveis da OEA no líquor não diferiram daqueles dos controles em dois estudos,^38,39 embora, no sangue, fossem mais altos⁴⁴ ou estivessem inalterados.^39,40 Um estudo verificou que os níveis de PEA no líquor aumentaram em pacientes que recebiam antipsicóticos atípicos e reduziram nos pacientes sem tratamento.³⁸ Outros estudos verificaram que os níveis sanguíneos estavam elevados⁴⁴ ou inalterados.⁴⁰ Em dois estudos,^38,43 o tratamento com antipsicóticos atípicos foi inversamente correlacionado aos níveis de AEA no sangue, mas outra pesquisa não encontrou alteração alguma.⁴⁴ Já o uso de AP típicos alterou AEA e FAA a níveis semelhantes aos dos controles.^38,42

Conclusão

A presente revisão sistemática descreveu a literatura que investiga mudanças no SECB em pacientes portadores de esquizofrenia. Os artigos originais revistos aqui abordaram os polimorfismos genéticos, a expressão dos receptores canabinoides em regiões específicas do cérebro e os níveis de eCB no líquor ou no sangue.

Até agora, é difícil esboçar qualquer teoria consistente sobre o papel do SECB nesse importante transtorno psiquiátrico. Levando em consideração os efeitos agudos da Cannabis sativa e dos canabinoides, que induzem efeitos psicotomiméticos,⁴⁵ e as evidências epidemiológicas que sugerem que o consumo crônico da Cannabis pode ser fator de predisposição à esquizofrenia,^10,11,12 há uma razão para associar mudanças no SECB a sintomas nesse transtorno. De fato, foi proposta uma hipótese endocanabinoide da esquizofrenia.⁴⁶ No entanto, não se pode deduzir nenhuma idéia clara sobre isso a partir dos estudos revisados.

Esse tópico é relevante não só por razões teóricas. A atual terapia farmacológica da esquizofrenia está limitada ao antagonismo dos receptores de dopamina, que apresenta eficácia limitada e consideráveis efeitos colaterais.³ Assim, estratégias farmacológicas alternativas podem ser alcançadas e uma possível abordagem envolve a caracterização de outros sistemas neurotransmissores afetados nesse transtorno. Tal estratégia tem sido usada, por exemplo, com o sistema glutamatérgico. Baseado na teoria de que a esquizofrenia pode estar relacionada com um baixo funcionamento glutamatérgico, tentativas de aumentar a sua neurotransmissão vem sendo feitas.^6,7 Quanto ao SECB, tem-se investigado se o antagonismo de CB1-R induz os efeitos antipsicóticos, como uma consequência dos efeitos psicotomiméticos de canabinoides que ativam esse receptor. No entanto, até agora, os resultados são heterogêneos.⁴⁷ Estudos em animais também são inconsistentes.⁴⁸

Por fim, apesar de alguns estudos investigarem mudanças do SECB na esquizofrenia, ainda não está claro se o mau funcionamento desse sistema estaria relacionado de forma consistente a esse transtorno.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jan 2013
• Data do Fascículo
  Out 2012