Infiltração intraarticular de plasma rico em plaquetas versus ácido hialurônico em pacientes com osteoartrose primária do joelho: Ensaio clínico randomizado com resultados preliminares^*

Resumo

Objetivo

Comparar o efeito da infiltração intraarticular do plasma rico em plaqueta com a do ácido hialurônico no tratamento de pacientes com osteoartrose primária de joelho.

Métodos

Realizou-se um ensaio clínico randomizado com 29 pacientes, sendo um grupo submetido à infiltração com ácido hialurônico (controle) e o outro com plasma rico em plaquetas. Os desfechos clínicos avaliados foram a escala visual analógica da dor; o questionário Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC), antes e depois da intervenção; e os efeitos adversos após as aplicações. Utilizou-se os testes do qui-quadrado e exato de Fisher para as variáveis categóricas, e o teste t de Student, análise de variância, e Wilcoxon para as variáveis contínuas, através do software R.

Resultados

A análise independente de cada grupo revelou uma diferença estatística nos meses iniciais, com melhora dos escores de dor e função; porém, com piora no 6° mês após o procedimento. Não houve diferença dos desfechos avaliados entre os grupos que foram submetidos à infiltração com ácido hialurônico ou com plasma rico em plaquetas. Não houve efeito adverso grave ou reação alérgica durante todo o seguimento.

Conclusão

A infiltração intraarticular com ácido hialurônico ou plasma rico em plaquetas nos joelhos dos pacientes com gonartrose primária apresentou melhora temporária dos sintomas de função e dor. Não houve diferença entre as duas intervenções.

Palavras-chave
osteoartrite do joelho; ácido hialurônico; infiltração

Abstract

Objective

The present study aimed to compare the effects of intraarticular infiltration of platelet-rich plasma with those of hyaluronic acid infiltration in the treatment of patients with primary knee osteoarthritis.

Methods

A randomized clinical trial was conducted with 29 patients who received an intraarticular infiltration with hyaluronic acid (control group) or platelet-rich plasma. Clinical outcomes were assessed using the visual analog scale for pain and the Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) questionnaire before and after the intervention. In addition, the posttreatment adverse effects were recorded. Categorical variables were analyzed using the chi-square and Fisher exact tests, whereas continuous variables were analyzed using the Student t test, analysis of variance, and the Wilcoxon test; all calculations were performed with the Stats package of the R software.

Results

An independent analysis of each group revealed a statistical difference within the first months, with improvement in the pain and function scores, but worsening on the 6^th month after the procedure. There was no difference in the outcomes between the groups receiving hyaluronic acid or platelet-rich plasma. There was no serious adverse effect or allergic reaction during the entire follow-up period.

Conclusion

Intraarticular infiltration with hyaluronic acid or platelet-rich plasma in patients with primary knee gonarthrosis resulted in temporary improvement of functional symptoms and pain. There was no difference between interventions.

Keywords
osteoarthritis, knee; hyaluronic acid; infiltration

Introdução

A osteoartrose (OA) do joelho é uma doença de caráter degenerativo, predominantemente no sexo feminino, que provoca a destruição da cartilagem articular de forma progressiva. Esta doença leva à deformidade da articulação, potencialmente com desequilíbrio muscular, ligamentar, e alterações principalmente nas regiões de maior carga, com sinais radiográficos típicos, tais como esclerose óssea, cistos e osteófitos.¹-³

A articulação do joelho com OA apresenta grande impacto no desempenho físico e é considerada uma das 10 principais causas de incapacidade no mundo. Os tratamentos conservadores padrão para osteoartrose do joelho incluem: perda de peso, exercícios físicos, uso de antiinflamatórios não esteroides, analgésicos, injeção intraarticular de ácido hialurônico (AH) e glicocorticoides.⁴

O AH é uma das opções utilizadas no tratamento da doença articular degenerativa. Trata-se de um glicosaminoglicano que atua na matriz extracelular proporcionando maior lubrificação e proteção das articulações.

No entanto, recentemente, as injeções ortobiológicas surgiram como uma opção potencialmente segura e eficaz no tratamento da osteoartrose do joelho; entre elas, podemos citar o concentrado de medula ósseo (CMO), as células tronco mesenquimais (CTM) e o plasma rico em plaquetas (PRP).

O PRP é composto por plasma com uma concentração de plaquetas acima do valor normal.⁵ Dependendo do método utilizado no processamento do PRP, este também pode conter células brancas do sangue em concentrações acima do valor normal.⁶ Plaquetas e glóbulos brancos são fontes de elevadas concentrações de citocinas, que apresentam papel bem documentado no controle de uma série de processos relacionados com a regeneração tecidual. Esses processos incluem a movimentação e proliferação celular, angiogênese, controle da inflamação e síntese de colágeno.⁶

As plaquetas, além de realizar a hemostasia local, contêm uma abundância de fatores de crescimento e citocinas, que são cruciais na cicatrização de tecidos moles e mineralização óssea.⁷ Além disso, estas liberam uma série de proteínas responsáveis pela atração de macrófagos, células-tronco mesenquimais e osteoblastos, que não só promovem a remoção de tecidos necróticos, mas também aceleram a regeneração tecidual.⁴

Recentemente, alguns estudos foram realizados investigando os possíveis efeitos benéficos do PRP no tratamento de doenças crônicas, incluindo epicondilite lateral e fascite plantar.⁴ No entanto, a maioria dos estudos presentes na literatura com uso de PRP são não randomizados e com amostra insuficiente.

O objetivo do presente estudo é determinar o efeito do tratamento com aplicação intraarticular de PRP nos pacientes com diagnóstico de OA e compará-lo ao efeito do tratamento com AH em relação aos desfechos de dor e função.

Método

O presente estudo é um ensaio clínico randomizado com 29 pacientes incluídos consecutivamente. Todos os pacientes que participaram deste estudo concordaram e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local (Parecer da Plataforma Brasil: 3.293.253)

Seleção dos pacientes

A amostra total contou com a presença de 29 pacientes de ambos os gêneros, com idade entre 49 e 75 anos, que preencheram os critérios diagnósticos clínicos e radiográficos da American College of Reumathology (ACR) para a OA do joelho e classificados como graus II e III de Kellgren-Lawrence.²

Os critérios de exclusão foram: cirurgias prévias no joelho acometido a qualquer tempo ou cirurgia ortopédica nos membros inferiores nos últimos 12 meses; infiltração prévia de AH ou corticoide nos últimos 3 meses; casos avançados de OA (graus IV e V); diagnóstico de doenças autoimunes ou reumatológicas; índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 35; OA secundária (ex: fraturas, neoplasias); história de doenças transmissíveis agudas ou crônicas; diabetes tipo I ou II de difícil controle ou insulino-dependentes; diagnóstico de coxartrose, mediante a alteração de exame físico ou imagem radiográfica; infecção ativa ou história de infecção na articulação a ser infiltrada; desvio axial em varo de 10 graus, valgo de 15 graus, ou discrepância de membros inferiores de 1 cm; uso de anticoagulantes ou imunossupressores; descontinuidade no uso de condroprotetores orais nos últimos 3 meses e função renal e/ou hepática com valores fora da normalidade.

Todos os pacientes incluídos no estudo tinham diagnóstico confirmado de OA do joelho e foram submetidos ao tratamento conservador com fisioterapia, alongamentos e uso de analgésicos pelo período mínimo de 6 meses antes do início do estudo. A avaliação da OA foi realizada com imagens radiográficas dos joelhos em duas projeções com carga: anteroposterior e perfil.

Os exames solicitados nas visitas de pré-seleção foram: exames bioquímicos (transaminase glutâmico-oxalacética [TGO], transaminase glutâmico-pirúvica [TGP], gama-glutamil transferase [GGT], glicose de jejum, creatinina, sódio, potássio, hemoglobina glicada, e hemograma completo), sorologia para doenças transmissíveis, ressonância magné- tica do joelho acometido, radiografia bilateral de joelho e radiografia panorâmica de membros inferiores.

Randomização

A randomização dos pacientes foi feita por meio do sistema Research Randomizer.⁸ Desse modo, o estudo contou com dois braços: grupo estudo, no qual foi realizada a aplicação intraarticular de PRP, e o grupo controle, com aplicação do AH.

Método de aplicação

Os pacientes de ambos os braços do estudo foram agendados ambulatorialmente na semana seguinte para aplicação da medicação. Os pacientes do grupo controle foram submetidos a uma aplicação única de Synvisc One Hylan G-F20 (Lancaster, Pennsylvania, Estados Unidos) intraarticular no joelho, seguindo medidas específicas de assepsia e antissepsia.

Ospacientes do grupo estudo, na chegada ao hospital, foram direcionados para o setor de coleta desangue, ondefoi coletado uma amostra de 15 ml desangue por acesso periférico de modo estéril em tubo específico, sendo então transportada em temperatura controlada para processamento em laboratório localizado no mesmo hospital.

A coleta foi centrifugada a 1.500 rotações por minuto pelo período de 5 minutos em temperatura ambiente. A partir daí, a amostra foi quantificada e considerada aceitável se apresentasse o dobro do basal da amostra inicial.

Após a obtenção do PRP na quantidade de aproximadamente 5 ml, este foi direcionado para o procedimento de infiltração no joelho do paciente, que foi realizado na sala de pequenos procedimentos cirúrgicos. O PRP foi aplicado através de uma punção intraarticular do joelho. Todo o processo foi realizado através do sistema Autologous Conditioned Plasma (ACP) da empresa Arthrex (Arthrex Inc., Naples, FL, EUA). O processo de aplicação foi repetido nas duas semanas seguintes, 7 e 14 dias após a primeira infiltração, respectivamente, somando um total de três infiltrações de PRP.

Seguimento clínico e avaliação dos desfechos

Os investigadores coletaram dados dos participantes, tais como: idade, lateralidade, índice de massa corpórea (IMC), edema e rigidez no joelho submetido à intervenção. Os pacientes do grupo estudo seguiram a mesma frequência de acompanhamento do grupo controle após a terceira aplicação, e ambos os grupos foram acompanhados pelo período de 6 meses.

O seguimento padronizado contou com monitoramento através de visitas ambulatoriais médicas totalizando 5 visitas no período de 6 meses: a primeira em 1 semana e as seguintes em 2 semanas, 1 mês, 3, e 6 meses, e outros 2 contatos telefônicos nos meses 2 e 4 após a aplicação.

Além disso, aplicou-se o escore de Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) nos seguintes tempos: pré-infiltração, 1, 3, e 6 meses após a infiltração. A aplicação da escala visual analógica (EVA) da dor foi realizada nos intervalos de 2 e 4 meses após a aplicação.

Análise estatística

A análise estatística foi feita pelo com o do software de estatística R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).⁹ As variáveis contínuas foram mensuradas através da análise descritiva pela média e desvio padrão, e testadas quanto à sua distribuição seguindo a curva normal ou não, pelo teste de Shapiro.¹⁰ As variáveis categóricas foram apresentadas de acordo com a sua proporção.

Na comparação intragrupo, utilizaram-seostestes análisede variância(ANOVA) comdiferençamínima significativa de Fisher (least significant difference)¹¹ para avaliar se houve diferença no escore WOMAC, e o teste t de Student pareado na análise da EVA da dor.

Já na mensuração da diferença intergrupos, realizaram-se os testes t de Student¹² para as variáveis paramétricas, e o teste de Mann-Whitney¹³ para as não paramétricas. A avaliação das variáveis categóricas entre o grupo estudo e o grupo controle foi realizada através do teste do Qui quadrado¹⁴ ou pelo teste exato de Fisher.¹⁵

Resultados

Não houve nenhuma perda de pacientes durante o seguimento. Os grupos de controle e de estudo foram homogêneos, sem diferença estatística entre os parâmetros mensurados, conforme demonstrado na ►Tabela 1.

Tabela 1
Características dos pacientes incluídos no estudo

	Plama rico em plaquetas	Ácido hialurônico	Valor de p
Número de pacientes	14	15	-
IMC	28.3 (2.9*)	28.1 (3.9*)	0.60
Idade (anos), média (DP)	62.78 (6.10*)	63.40 (4.99*)	0.77
Sexo	11 mulheres 3 homens	13 mulheres 2 homens	0.93
Lateralidade	Direito = 7 Esquerdo = 7	Direito = 11 Esquerdo = 4	0.36
Classificação radiográfica	Grau II = 9 Grau III = 5	Grau II = 9 Grau III = 6	1
Edema no joelho	Sim = 1 Não = 13	Sim = 2 Não = 13	1
Rigidez no joelho	Sim = 1 Não = 13	Sim = 2 Não = 13	1

Abreviatura: DP, desvio-padrão; IMC, índice de massa corpórea. Fonte: Prevent Senior São Paulo.

A comparação entre os grupos estudo e controle em relação ao desfecho de função (WOMAC) não apresentou diferenças estatísticas entre eles, desde o grau pré-intervenção até com 6 meses de acompanhamento (►Tabela 2).

Tabela 2
Comparação entre os grupos através do escore do Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ^*

		WOMAC Inicial	WOMAC 1 mês	WOMAC 3 Meses	WOMAC 6 meses
PRP	Média	42.5	29.0	23.7	41.1
	Desvio padrão	17.9	16.0	22.0	24.8
AH	Média	41.1	24.0	26.0	35.7
	Desvio padrão	15.5	14.6	22.0	35.7
	Valor de p	0.82	0.39	0.78	0.73

Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index

O escore de dor avaliado pela EVA também não apresentou diferença estatística no 2° (p = 0.50) e 4° (p = 0.45) mês após a aplicação intraarticular, como demonstrado na ►Figura 1.

Fig. 1
Distribuição da escala visual analógica da dor entre os grupos ácido hialurônico e plasma rico em plaquetas.

Na avaliação intragrupos, observou-se uma melhora na função após o procedimento, porém com piora no último mês de avaliação. No grupo que realizou a infiltração com PRP, houve diferença estatística entre o WOMAC inicial e 3 meses após o procedimento (p < 0.05). Também se observou uma diferença entre o 1° e 6° mês do procedimento, evidenciando um aumento no escore (p < 0.05). Outra diferença encontrada foi no critério de dor, com uma diferença média da EVA de 1.64 entre o 2° e o 4° mês (p < 0.05). Na ►Figura 2 pode-se observar a distribuição dos tempos de avaliação do WOMAC no grupo estudo.

Fig. 2
Distribuição do escore do Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index no grupo plasma rico em plaquetas.

Em relação ao grupo do AH, houve uma diferença estatística no escore de WOMAC entre o resultado inicial e com 1 mês (p < 0.05) e o resultado inicial e com 3 meses (p < 0.05). Não houve diferença estatística em relação à dor do 2° e 4° meses (p = 0.49) pela EVA. A ►Figura 3 revela essa distribuição

Fig. 3
Distribuição do escore do Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index no grupo ácido hialurônico.

Não houve nenhum caso de infecção ou alguma reação alérgica durante os 6 meses de acompanhamento dospacientes. Os casos de dor foram tratados com medicações analgésicas, crioterapia e reabilitação.

Discussão

O principal achado do estudo foi a ausência de diferença entre os resultados funcionais e avaliação de dor com acompanhamento a médio prazo (6 meses) dos pacientes submetidos à infiltração intraarticular de AH e de PRP. No entanto, ambos os métodos de tratamento foram efetivos na melhora da dor e função dos pacientes ao longo do período estudado e se mostraram seguros na presente amostra.

A avaliação funcional dos pacientes foi realizada utilizando o questionário WOMAC e não foram observadas diferenças entre os dois grupos estudados ao longo dos 6 meses de acompanhamento. A literatura ainda é controversa em relação a este desfecho. Uma revisão sistemática publicada recentemente, utilizando o WOMAC total na avaliação funcional, concluiu que o PRP é superior ao AH nos estudos com acompanhamento de médio prazo (3-6 meses). Porém, o mesmo estudo não encontrou diferenças entre os grupos quando analisaram os escores fracionados do WOMAC para rigidez e função física.¹⁶

Outra metanálise demonstrou superioridade do PRP em relação ao AH na melhora da dor avaliada pelo WOMAC. No entanto, o estudo concluiu não existir uma superioridade óbvia entre os grupos no tratamento da osteoartrose do joelho.¹⁷

Alguns ensaios clínicos randomizados comparando estes dois métodos no tratamento da OA também não encontraram diferenças nos escores funcionais após 6 meses de acompanhamento.¹⁸,¹⁹

A avaliação do quadro álgico dos pacientes no presente estudo não encontrou diferenças entre os grupos avaliados (PRP x AH). Da mesma forma, os resultados são bem divergentes na literatura. Zhang et al.¹⁷ também não encontraram diferenças na EVA da dor entre os 2 tratamentos no período de 3 e 6 meses após infiltrações. Entretanto, Cole et al.¹⁹ demonstraram melhora significativa da dor medida pela EVA no grupo de pacientes tratados com PRP após 6 e 12 meses de infiltração.

A maioria das revisões sistemáticas sobre o assunto relata grande dificuldade de comparação entre os diversos estudos publicados devido a grandes variações na metodologia do preparo e na composição do PRP, número de aplicações realizadas, estudos com amostras pequenas e seguimentos curtos e com diferentes critérios de inclusão e avaliação.²⁰

Nosso estudo utilizou um kit padronizado para preparo do PRP, amostras homogêneas e uma infiltração semanal por 3 semanas. Estudos prévios haviam mostrado vantagens das múltiplas aplicações de PRP quando comparadas com infiltração isolada. Inclusive mostrando efeitos mais prolongados da ação do PRP quando eram realizadas mais de uma aplicação.²¹,²²

O presente estudou demonstrou que ambos os tratamentos realizados (PRP e AH) foram efetivos no tratamento da dor e na melhora da função dos pacientes. No entanto, o efeito das medicações vai deteriorando com o tempo e praticamente esgota-se após 5 a 6 meses após o tratamento. Di Martino et al.,²³ num ensaio clínico randomizado, encontraram resultados semelhantes. No estudo, os pacientes relatavam melhora dos sintomas até 9 meses após a aplicação de AH e até 12 meses após a infiltração intraarticular com PRP, mostrando, desta maneira, perda progressiva dos efeitos proporcionados pelos tratamentos.

Filardo et al.¹⁸ também encontraram resultados semelhantes num ensaio clínico randomizado com um ano de follow-up. Neste estudo, os autores mostraram melhora do quadro álgico e função nos grupos de pacientes tratados com PRP e AH, mas os resultados mantiveram-se praticamente estáveis após 2 meses do tratamento.

Em relação aos efeitos adversos de ambos os tratamentos, tanto o PRP quanto o AH mostraram-se seguros em nossa amostra. Nenhum dos medicamentos apresentou efeitos colaterais severos e duradouros. Han et al., em uma metanálise, não encontraram diferenças entre os grupos de tratamento em relação aos efeitos adversos.²⁴ Outros estudos também concluíram que os dois métodos de tratamento são seguros e com poucos efeitos colaterais observados durante o período de acompanhamento.²⁵,²⁶

O presente estudo apresenta algumas limitações. Primeiramente, apesar de se tratar de um estudo apresentado com resultados preliminares, a amostra é pequena. Depois, o período de acompanhamento foirelativamente curto (6 meses), e alguns estudos apresentam resultados mais prolongados do PRP quando comparado ao AH. A ausência de um grupocontrole (placebo ou corticoide) e a falta de cegamento dos grupos são outras limitações do presente estudo.

Conclusão

A infiltração intraarticular com AH ou PRP nos joelhos dos pacientes com gonartrose primária apresentou melhora temporária dos sintomas de dor e função, sendo ambas as técnicas seguras. Não houve diferença entre as duas intervenções.

• Suporte Financeiro
  Não houve suporte financeiro de fontes públicas, comerciais, ou sem fins lucrativos.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Jul 2022
• Data do Fascículo
  2022

Histórico

• Recebido
  05 Jun 2020
• Aceito
  17 Set 2020
• Publicado
  19 Abr 2021