Evolução clínica e fusão TEL/AML1 em pacientes pediátricos com síndrome de Down e leucemia linfoblástica aguda

Clinical evolution and TEL/AML1 fusion in pediatric patients with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia

Resumos

O risco aumentado de desenvolvimento de leucemia apresentado pelos indivíduos portadores de síndrome de Down (SD) já é bem conhecido. Entretanto, a contribuição do cromossomo 21 extraconstitucional ao processo de leucemogênese, ainda não está bem estabelecida. A fusão TEL/AML1 é a anomalia estrutural mais frequentemente encontrada em leucemia linfoblástica aguda (LLA) da infância, mas a sua associação com a LLA em pacientes com SD não é bem clara. Nós investigamos uma amostra de quatro pacientes com LLA e SD (LLA-SD) quanto à sua evolução clínica e seus aspectos citogenéticos, inclusive com pesquisa da fusão TEL/AML1. A idade do diagnóstico variou de 5 anos e 7 meses a 13 anos e 7 meses, o número de leucócitos em sangue periférico de 7.200 a 208.000/mm³ e a porcentagem de blastos na medula óssea de 20% a 95%. Apenas um paciente foi positivo para a fusão TEL/AML1. Todos os pacientes entraram em remissão completa e nenhum apresentou comprometimento extramedular ou recidiva. O tempo de sobrevida variou de 67 a 82 meses e não ocorreu nenhum óbito. Em nossa série de crianças com LLA-SD, os aspectos citogenéticos e a boa evolução clínica observados estão de acordo com o relatado na literatura.

Leucemia; síndrome de Down; fusão TEL/AML1

Evolução clínica e fusão TEL/AML1 em pacientes pediátricos com síndrome de Down e leucemia linfoblástica aguda

Clinical evolution and TEL/AML1 fusion in pediatric patients with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia

Paulo R. G. Zen^I; Liane E. Daudt^II; Rafael F. M. Rosa^III; Giorgio A. Paskulin^IV

^IProfessor Adjunto da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – Porto Alegre-RS

^IIMédica Hematologista Pediátrica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Porto Alegre-RS

^IIIAluno do Programa de Pós-Graduação em Patologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – Porto Alegre-RS

^IVProfessor Associado, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – Porto Alegre-RS

^{Correspondência}

RESUMO

O risco aumentado de desenvolvimento de leucemia apresentado pelos indivíduos portadores de síndrome de Down (SD) já é bem conhecido. Entretanto, a contribuição do cromossomo 21 extraconstitucional ao processo de leucemogênese, ainda não está bem estabelecida. A fusão TEL/AML1 é a anomalia estrutural mais frequentemente encontrada em leucemia linfoblástica aguda (LLA) da infância, mas a sua associação com a LLA em pacientes com SD não é bem clara. Nós investigamos uma amostra de quatro pacientes com LLA e SD (LLA-SD) quanto à sua evolução clínica e seus aspectos citogenéticos, inclusive com pesquisa da fusão TEL/AML1. A idade do diagnóstico variou de 5 anos e 7 meses a 13 anos e 7 meses, o número de leucócitos em sangue periférico de 7.200 a 208.000/mm³ e a porcentagem de blastos na medula óssea de 20% a 95%. Apenas um paciente foi positivo para a fusão TEL/AML1. Todos os pacientes entraram em remissão completa e nenhum apresentou comprometimento extramedular ou recidiva. O tempo de sobrevida variou de 67 a 82 meses e não ocorreu nenhum óbito. Em nossa série de crianças com LLA-SD, os aspectos citogenéticos e a boa evolução clínica observados estão de acordo com o relatado na literatura.

Palavras-chave: Leucemia; síndrome de Down; fusão TEL/AML1.

ABSTRACT

The increased risk of developing leukemia found in Down syndrome (DS) patients is already well-known. However, the contribution of the extra copy of chromosome 21 to this leukemogenesis is still not well established. The TEL/AML1 fusion is the most frequently found structural anomaly in acute lymphoblastic leukemia (ALL) in childhood, but its association with ALL in DS patients is not very clear. We investigated a sample of four patients with ALL and DS (ALL-DS) in terms of their clinical evolution and cytogenetic aspects, including a study of the TEL/AML1 fusion. The ages of the patients ranged from 5 years and 7 months to 13 years and 7 months, the number of leukocytes in peripheral blood was 7,200 to 208,000 x 106 and the percentage of blasts in the bone marrow was 20 to 95%. Only one patient tested positive for the TEL/AML1 fusion. All patients achieved complete remission and none presented extramedullary involvement or relapse. The survival period ranged from 67 to 82 months and there was no death. In our series of children with ALL-DS, the cytogenetic aspects and the good clinical evolution observed are in agreement with the literature.

Key words: Leukemia; Down syndrome; TEL/AML1 fusion.

Introdução

A associação entre o fenótipo clínico da síndrome de Down (SD) e a presença de um cromossomo 21 extra foi descrita por Lejeune e colaboradores em 1959. Mas já em 1930, Brewster e Cannon haviam descrito o primeiro relato de um caso de leucemia em paciente portador de SD, enquanto a primeira descrição indicando uma incidência aumentada de leucemia nestes pacientes foi feita em 1957 por Krivit e Good.¹

As crianças com SD têm um risco de desenvolver leucemia dez a vinte vezes maior do que a população em geral,^1,2 sendo que tanto a leucemia linfoblástica aguda (LLA) quanto a mieloide aguda ocorrem em uma frequência igual de 1 em cada 300 pacientes com SD.¹ A predisposição aumentada para leucemia é observada tanto nos 90% de pacientes com fenótipo típico de SD e trissomia livre do cromossomo 21 quanto naqueles com mosaicismo para trissomia do 21 (5%), translocações Robertsonianas (1%), trissomia parcial do 21 (0,5%) ou cromossomo 21 em anel (0,5%).^1,2 O(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(ais) o cromossomo 21 adicional contribui para o processo de leucemogênese ainda não são claros.³ Embora já se conheçam diversos oncogenes relacionados à leucemia e que são localizados no cromossomo 21, nenhum é claramente associado ao desenvolvimento de LLA em SD (LLA-SD).^3,4

Atualmente, já são bem conhecidos vários fatores com potencial prognóstico, como características clínicas (sexo, contagem inicial de células brancas e idade ao diagnóstico), imunológicas (imunofenótipo leucêmico) e genéticas (anomalias cromossômicas recorrentes não ocasionais) associadas com o clone leucêmico e que são avaliáveis ao diagnóstico.^5-7 A fusão dos genes TEL (também conhecido como ETV6) e AML1 (RUNX1) tem sido associada a um prognóstico clínico favorável,^8-13 mas alguns estudos não mostram diferença significante no prognóstico de pacientes portadores ou não desta fusão.^14-17

Aqui apresentamos dados de um estudo realizado com quatro pacientes pediátricos com síndrome de Down e LLA da linhagem B no Rio Grande do Sul, um portador e três não portadores da fusão TEL/AML1, com o objetivo de verificar anormalidades citogenéticas e a evolução clínica destes pacientes.

Casuística e Método

Durante os anos 2000 a 2002 foram selecionados quatro pacientes pediátricos portadores de síndrome de Down, atendidos em hospitais do estado do Rio Grande do Sul, com leucemia aguda recém-diagnosticada e imunofenotipagem positiva para os antígenos CD10 e CD19, ou seja, LLA de linhagem B. Somente foram incluídos no estudo pacientes com resultados disponíveis de citogenética convencional e de hibridização in situ fluorescente (FISH), realizada com o objetivo de investigar a presença da fusão dos genes TEL e AML1.

Análise citogenética

Blastos leucêmicos da medula óssea foram incubados por 24-48 horas e, após, foi utilizada uma metodologia padrão para a preparação dos cromossomos. As preparações foram coradas com bandas G pelo método tripsina-Giemsa e os cariótipos foram descritos de acordo com o International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN 2005).¹⁸ Foram analisadas no mínimo vinte metáfases de cada caso.

FISH

O protocolo utilizado na realização da técnica de FISH foi o de codesnaturação cedido pelos próprios fabricantes da sonda ETV6/AML1 Translocation Probe - Two Colour Direct Labeled Probe - Aquarius Probes (Cytocell Ltd., Cambridge, UK), descrito de forma mais detalhada a seguir. As lâminas foram preparadas a partir de amostras estocadas em fixativo de Carnoy, pela aplicação da suspensão de células em uma lâmina úmida e gelada, deixando secar ao ambiente. As lâminas preparadas foram desidratadas em uma série de etanol gelado a 70%, 85% e 100%, um minuto em cada. A seguir as lâminas foram secas ao ar ambiente. A sonda ETV6/AML1 Translocation Probe foi removida do congelador e aquecida em temperatura ambiente. Após, foram retirados 10 µl de sonda por teste e colocados em tubo de microcentrífuga. Colocaram-se a sonda, a lâmina com a amostra e a lamínula de vidro (24 x 24 mm) para pré-aquecer a 37 ±1ºC, em estufa, por 10 minutos. A seguir, os 10 µl da sonda foram colocados na lâmina com a amostra celular e, cuidadosamente, a lamínula foi aplicada. A lamínula foi selada com cimento de borracha deixando-se secar completamente. A amostra e a sonda foram desnaturadas simultaneamente, por aquecimento da lâmina em placa aquecida a 72 ± 1ºC por 3 minutos. Em seguida, colocou-se a lâmina preparada em um recipiente úmido e protegido da luz a 37 ± 1ºC, por 18 a 20 horas (overnight). Após a hibridização, removeram-se com cuidado a lamínula e todo o cimento de borracha, lavando-se a lâmina em 0,4 x SSC (standard saline citrate) a 42 ± 1ºC por 2 minutos. Deixou-se drenar a lâmina, seguida de lavagem em 2 x SSC com 0,05% de Tween-20 por 45 segundos a 1 minuto. Depois de secar ao ar ambiente, as lâminas foram contracoradas com 10 µl de DAPI e cobertas com nova lamínula. As lâminas foram colocadas na geladeira por 10 minutos para desenvolver o sinal e, a partir daí, estavam prontas para a análise.¹⁹

Análise dos sinais de FISH

A análise foi realizada em núcleos interfásicos. Nós estudamos 200 núcleos de cada uma das amostras de medula óssea. A microscopia de fluorescência foi realizada com um microscópio Olympus BX51 (Tokyo - Japan) com filtros apropriados e uma câmera CCD (charged-coupled device) acoplada. As imagens foram obtidas utilizando o sistema CytoVision (Applied Imaging). Com o objetivo de determinar as taxas de falso positivo para o sinal fusionado de TEL e de AML1 foram usadas quatro amostras controle de sangue periférico, de crianças com cariótipo normal. Na análise de um total de 1.000 núcleos, 2,89% em média apresentaram um sinal justaposto positivo, com um desvio padrão (DP) de 1,8. Neste trabalho foi considerado como ponto de corte para positividade de uma amostra para a fusão TEL/AML1 o valor da média de núcleos encontrados como positivos mais 3 desvios padrão, ou seja 8,3%. Para maior confiabilidade do estudo, todos os núcleos rompidos, sobredobrados, com sinais ambíguos ou com significante sinal de fundo (background) foram excluídos da análise.¹⁹

As sondas TEL e AML1

A sonda Aquarius ETV6/AML1 contém sequências 5' e 3' do gene ETV6 (130 e 60 kb, respectivamente) e os primeiros cinco éxons do gene AML1 (~40 kb). A sonda ETV6 é diretamente marcada com um fluorocromo verde (fluorescein isothiocyanate spectrum) e a AML1 com um fluorocromo vermelho (Texas red). A sonda foi planejada para identificar a fusão TEL/AML1 no cromossomo derivado 21. Em núcleos interfásicos de células normais, os sinais da sonda aparecem como dois distintos sinais verdes e vermelhos. A fusão TEL/AML1 é representada por um sinal de fusão verde/vermelho (amarelo) no cromossomo derivado 21, em casos de t(12;21). Em alguns casos o cromossomo derivado 12 é representado por um pequeno sinal verde TEL remanescente (Figura 1).

Protocolos de tratamento

A determinação do grupo de risco e o consequente tratamento disponibilizado aos pacientes foram indicados de acordo com protocolos do grupo de estudo Berlin-Frankfurt-Münster ALL Study Group (BFM-ALL).²⁸ A presença da fusão TEL/AML1 não foi usada para a classificação de risco ou para a indicação de um protocolo de tratamento diferenciado.

Resultados

Os dados clínicos e citogenéticos dos quatro casos selecionados estão sumarizados na Tabela 1. A amostra foi composta por três meninos e uma menina, com idades variando entre 5 anos e 7 meses e 13 anos e 7 meses. O tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico variou de 4 a 30 dias. O número de leucócitos em sangue periférico variou de 7.200 a 208.000/mm³, a hemoglobina de 6,2 a 12,6 g/dL, as plaquetas de 61.000 a 135.000/mm³ e o percentual de blastos na medula óssea de 20% a 95%. Somente o paciente 1 não apresentava hepatoesplenomegalia no momento do diagnóstico.

À análise citogenética, o paciente 2 era o único que não apresentava anomalia citogenética adicional, afora o cromossomo 21 extraconstitucional (+21c), e o paciente 4 era tetraploide e o único que apresentava a fusão TEL/AML1. Enquanto o paciente 1 apresentava duas linhagens celulares, uma hiperdiploide com mais de 50 cromossomos e a outra apenas com o +21c. O cromossomo X adicional foi a anormalidade mais frequentemente observada (três casos). Na figura 2 pode-se observar um núcleo com três sinais do gene AML1 e outro com um clone tetraploide positivo para a fusão TEL/AML1.

Todos os pacientes entraram em remissão completa e nenhum apresentou comprometimento do sistema nervoso central ou testículos, ou mesmo recidiva. O tempo de sobrevida variou de 67 a 82 meses e, ao final de um tempo mínimo de seguimento de mais de cinco anos, não ocorreu nenhum óbito.

Discussão

A associação entre o cromossomo 21 adicional nos pacientes com SD e o risco aumentado para o desenvolvimento de neoplasias hematológicas já é bem estabelecida.^1,20,21 A alta incidência de leucemia da infância em crianças portadoras de SD sugere fortemente que a presença de cópias adicionais do cromossomo 21 seja leucemogênica,²² apesar de o mecanismo pelo qual o +21c contribui para a leucemogênese permanecer não claro. Dentre as possíveis causas de LLA em pacientes portadores de SD podemos citar: a) um efeito oncogênico direto do +21c, de modo similar ao papel do cromossomo 21 adicional nas leucemias esporádicas; b) um efeito sobre o desenvolvimento, em que o +21c possa aumentar a proliferação normal das células progenitoras linfoides fetais, que poderiam evoluir para leucemia se eventos genéticos adicionais ocorrerem; e c) pelo ambiente imunológico alterado e pela taxa aumentada de infecções que caracterizam a SD.²²

Do ponto de vista citogenético, existem relatos de baixa frequência de cariótipos apresentando hipodiploidia, hiperdiploidia com mais de 50 cromossomos, translocações t(1;19) e t(9;22), e aqueles rearranjos envolvendo a região 11q23 em LLA-SD.^23-26 Em relação à fusão dos genes TEL e AML1 [t(12;21)], os dados são conflitantes, sendo relatados estudos que não identificaram a sua presença,^23,27 trabalhos que identificaram uma frequência baixa (< 20%)^25,26 e outros que observaram uma frequência igual (± 25%) à de pacientes com LLA não portadores de SD.²⁷ Por sua vez, a anormalidade citogenética mais frequentemente observada, associada a t(12;21), é a trissomia do cromossomo 21.²⁸ Esta é considerada uma alteração secundária comum à fusão TEL/AML1, ocorrendo em aproximadamente 15% dos casos^28,29 e conferiria um bom prognóstico.^8,30

A distribuição pela idade e o imunofenótipo são similares em crianças com e sem SD.²² Alguns autores relatam que pacientes portadores de SD, quando submetidos a protocolos de tratamento padrão para LLA, apresentam uma sobrevida de cinco anos, que é similar àquela dos não portadores, apesar de apresentarem uma tolerância ruim ao tratamento.^1,31 Por outro lado, alguns estudos relatam uma sobrevida livre de evento e sobrevida global menores em LLA-SD.^24,25

Os dados obtidos em nosso estudo são concordantes com aqueles descritos na literatura. A identificação de um paciente TEL/AML1+ (25%) está de acordo com o estudo de Steiner e cols,²⁷ enquanto a observação de que todos os pacientes sobreviveram ao final de um período mínimo de mais de cinco anos é concordante com o relatado por autores como Lange,¹ Chessells e cols.²⁴ e Roizen e Patterson.³¹

A possibilidade de diagnosticar e tratar adequadamente pacientes portadores de LLA, associada à SD ou não, já é uma realidade em nosso meio. Ressaltamos a importância de progressivamente aliar a citogenética convencional a métodos diagnósticos complementares, como o FISH e a reação em cadeia da polimerase (PCR), para a detecção de anomalias específicas e de importância clínica.

Agradecimentos

Este trabalho recebeu o apoio do Programa de Pós-Graduação em Patologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.

Recebido: 17/12/2008

Aceito após modificações: 19/02/2009

Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – Porto Alegre-RS.

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Set 2009
• Data do Fascículo
  2009

Histórico

• Aceito
  19 Fev 2009
• Recebido
  17 Dez 2008