APLICAÇÃO DE AMIDOXIMAS COMO CATALISADORES DA REAÇÃO DE ALILAÇÃO POR ALILTRIFLUOROBORATO DE POTÁSSIO EM MEIO BIFÁSICO

APPLICATION OF AMIDOXIMES AS CATALYSTS FOR THE ALLYLATION REACTION BY POTASSIUM ALLYLTRIFLUOROBORATE IN ORGANIC BIPHASIC

Resumo

We describe the application of an amidoxime as catalyst in the synthesis of homoallylic alcohols from the allylation reaction of aldehydes with different features using potassium allyltrifluoroborate. The reaction was conducted with a catalytic amount of the appropriate amidoxime in a biphasic system (water:dichloromethane), open atmosphere and ambient temperature. The products were obtained in yields ranging from moderate to excellent in short reaction times without the need for further purifications for almost all examples. Additionally, the reaction has proved chemo- and regioselective.

Keywords:
allylation; homoallylic alcohols; amidoximes; potassium allyltrifluoroborate

Keywords:
allylation; homoallylic alcohols; amidoximes; potassium allyltrifluoroborate

INTRODUÇÃO

As amidoximas são importantes e versáteis blocos de construção para a síntese de vários núcleos heterocíclicos como oxadiazol,¹ triazol,² quinazolinas,³ entre outros.⁴ Adicionalmente, estes compostos apresentam uma gama de aplicações biológicas/farmacológicas⁵ e tecnológicas,⁶ em parte devido às amidoximas atuarem como pró-fármacos das amidinas⁷ e por poderem complexar com diferentes íons metálicos.⁸ Recentemente, foi descrito a síntese e o uso de uma resina amidoxímica complexada com Pd(II) como agente promotor da reação de formação de novas ligações C-C em um acoplamento cruzado do tipo Suzuki.⁹

Dentre os inúmeros métodos para formação de novas ligações C-C, o mais amplamente utilizado é a reação de alilação e crotilação de compostos carbonílicos.¹⁰ Os produtos resultantes desta reação são os alcoóis homoalílicos, importantes precursores sintéticos na preparação de diversos produtos naturais e moléculas biologicamente ativas como, por exemplo, a (S)-Tiloforina,¹¹ Rifamicina S,¹² Epotilona D,¹³ (+)-Antimicina A,¹⁴ (R)-Goniotalamina¹⁵ e Hemibrovetoxina B¹⁶ (Figura 1).

Figura 1
Exemplos de produtos naturais obtidos a partir dos alcoóis homoalílicos

Na literatura, é comum encontrar relatos da reação de alilação de compostos carbonílicos empregando-se espécies organometálicas alílicas de Li ou Mg,¹⁷ os quais apresentam uma elevada nucleofilicidade (comprometendo a quimiosseletividade da reação quando o composto carbonílico apresenta outros grupos funcionais) e são instáveis ao ar e água (o que limita seu uso em condições verdes). Uma alternativa a estas desvantagens é o uso dos sais de trifluoroboratos orgânicos neste tipo de reação. Estes reagentes são estáveis ao ar e termoestáveis, de fácil manipulação e podem ser estocados por longos períodos sem apresentar degradação. Além disso, por serem sais, a sua utilização possibilita o emprego da água como um dos solventes da reação.¹⁸ Adicionalmente, os subprodutos desta reação são compostos inorgânicos de boro, atóxicos e solúveis em água.¹⁸

Embora a literatura cite diversas metodologias para a alilação de compostos carbonílicos empregando sais orgânicos de trifluoroboratos utilizando ou não promotores ou catalisadores,¹⁹ esta reação apresenta alguns desafios relacionados ao emprego da água como cossolvente e controle da estereosseletividade, entre outros fatores.

Diante do exposto, este trabalho descreve a síntese de diferentes álcoois homoalílicos através da reação de alilação de aldeídos por organotrifluoroborato de potássio mediada por aril-amidoximas utilizando um sistema bifásico.

PARTE EXPERIMENTAL

Generalidades

Os solventes foram purificados de acordo com os métodos descritos na literatura.²⁰ O hexano e o acetato de etila foram destilados com coluna de vigreaux, o diclorometano foi destilado sob CaH₂, o etanol foi destilado sob magnésio metálico. Os solventes foram evaporados em um evaporador rotativo da Büchi Rotavapor modelo R-114 conectado a uma bomba de vácuo modelo KNF Neuberger, e o solvente remanescente foi eliminado utilizando uma bomba de alto vácuo da Edwards modelo RV3.

Os espectros de ressonância magnética nuclear foram registrados em um espectrômetro Varian Unity Plus de 300 MHz ou em um espectrômetro Varian URMNS de 400 MHz. Os deslocamentos químicos estão expressos em ppm (partes por milhão) em relação ao pico residual do clorofórmio (7,25 ppm) ou dimetilsulfóxido (2,50 ppm) para os espectros de hidrogênio, em relação ao pico central do CDCl₃ (77,0 ppm) ou DMSO-d₆ (39,7 ppm) para os espectros de carbono. Todas as constantes de acoplamento (J) foram descritas em hertz (Hz).

Os espectros de infravermelho foram registrados em um em espectrofotômetro de IV com transformada de Fourier no instrumento Bruker Modelo IFS66, sendo as amostras preparadas como filmes finos ou pastilhas de KBr.

Os pontos de fusão foram realizados no Electro-thermal série IA 9100 Digital Melting Point.

As purificações por cromatografia em coluna foram efetuadas utilizando-se sílica-gel (230-400 mesh) seguindo o método descrito por Still e colaboradores.²¹ A cromatografia em camada delgada (CCD) foi realizada utilizando placas de sílica-gel contendo indicador fluorescente F254 da Merck. Para visualização, as placas foram colocadas em luz ultravioleta, vapor de iodo, solução ácida (EtOH/H₂SO₄, 95:5) e solução de vanilina.

Procedimento para preparação das aril-amidoximas 2a-h²²

Em um balão de fundo redondo de 50 mL contendo a aril-nitrila apropriada 1a-h (2,5 mmol) dissolvida em etanol (5 mL), foi adicionada uma solução aquosa contendo cloridrato de hidroxilamina (518 mg; 7,5 mmol) e carbonato de sódio (392 mg; 3,7 mmol) dissolvido em 5 mL de água. Esta mistura reacional foi irradiada por ultrassom, a uma temperatura de 50 ºC, pelo tempo descrito na Tabela 1. O término da reação foi verificado através de cromatografia de camada delgada (CCD) e a mistura reacional foi concentrada por evaporação rotativa sob pressão reduzida. Ao sistema bifásico formado foi adicionado acetato de etila (50 mL) e a solução foi então lavada com solução saturada de cloreto de amônio (2 x 25 mL). A fase orgânica foi separada, seca sob MgSO₄ anidro e filtrada. O solvente foi removido por evaporação rotativa à pressão reduzida e cristalizado utilizando clorofórmio/hexano (90:10) como solventes para levar às aril-amidoximas (2a-h) desejadas em rendimentos que variaram de 35 a 91%.

Tabela 1
Síntese das aril-amidoximas (2a-h) a partir das aril-nitrilas (1a-h) sob irradiação de ultrassom

Entrada	Nitrila		Amidoxima		Tempo (min)	Rendimento (%)a
1		1a		2a	20	82
2		1b		2b	45	35
3		1c		2c	30	81
4		1d		2d	20	88
5		1e		2e	45	85
6		1f		2f	45	80
7		1g		2g	30	81
8		1h		2h	30	91

• ^a
  Rendimento do produto isolado por cristalização.

Benzamidoxima (2a): Obtido 0,27 g (82%); sólido branco, P.F. 79-80 ºC (lit.²² P.F. 78,5 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3453, 361, 3057, 2369, 2293, 1649, 1529, 1387, 927, 691 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,63 (s, 1H, OH); 7,69-7,67 (m, 2H, H_aromático); 7,38-7,35 (m, 3H, H_aromático); 5,80 (s, 2H, NH₂). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 151,0;133,5; 129,0; 128,2; 125,5.

2-Metilbenzamidoxima (2b): Obtido 0,13 g (35%); sólido branco, P.F. 145-147 ºC (lit.²² P.F. 145-146 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3479, 3362, 2918, 2356, 1655, 1588, 1377, 905, 771 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,30 (s, 1H, OH); 7,29-7,26 (m, 2H, H_aromático); 7,22-7,16 (m, 2H, H_aromático); 5,71 (s, 2H, NH₂); 2,35 (s, 3H, CH₃). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 152,4; 136,4; 134,4; 130,2; 129,0; 128,6; 125,5; 19,9.

3-Metilbenzamidoxima (2c): Obtido 0,30 g (81%); sólido branco, P.F. 91-92 ºC (lit.²² P.F. 91-91,5 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3452, 3349, 3042, 2370, 2278, 1648, 1588, 1386, 933, 894, 707 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,57 (s, 1H, OH); 7,50 (sl, 1H, H_aromático); 7,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz, H_aromático); 7,25 (dd, 1H, J = 8,0 e 7,2 Hz, H_aromático); 7,17 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H_aromático); 5,75 (s, 2H, NH₂); 2,31 (s, 3H, CH₃). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 151,1; 137,3; 133,5; 129,7; 128,1; 126,1; 122,7; 21,2.

4-Metilbenzamidoxima (2d): Obtido 0,33 g (88%); sólido branco, P.F. 145-146 ºC (lit.²² P.F. 146 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3499, 3370, 3054, 1918, 1667, 1588, 1391, 937, 825, 751 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,52 (s, 1H, OH); 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 5,73 (s, 2H, NH₂); 2,30 (s, 3H, CH₃). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 150,5; 138,0; 130,3; 128,4; 125,0; 20,5.

4-Bromobenzamidoxima (2e): Obtido 0,45 g (85%); sólido branco, P.F. 136-137 ºC (lit.²² P.F. 135-136 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3474, 3356, 3150, 2361, 1657, 1587, 1388, 919, 835,740 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,73 (s, 1H, OH); 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H_aromático); 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H_aromático); 5,85 (s, 2H, NH₂). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 150,1; 132,7; 131,2; 127,6; 122,2.

4-Clorobenzamidoxima (2f): Obtido 0,34 g (80%); sólido branco, P.F. 133-135 ºC (lit.²² P.F. 133 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3478, 3372, 3153, 1659, 1492, 1414, 1097, 1016, 965, 802, 736 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9,73 (s, 1H, OH); 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 5,82 (s, 2H, NH₂). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 149,7; 133,2; 131,9; 127,9; 126,9.

4-Piridinoamidoxima (2g): Obtido 0,28 g (81%); sólido branco, P.F. 194-196 ºC (lit.²² P.F. 209 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3459, 3312, 3101, 2464, 2364, 1633, 1599, 1420, 1387, 947, 664 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 10,11 (s, 1H, OH); 8,57 (d, 2H, J = 6,4 Hz, H_{heteroaromático}); 7,64 (d, 2H, J = 6,4 Hz, H_{heteroaromático}); 6,01 (s, 2H, NH₂). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 149,9; 149,1; 140,7; 119,8.

4-Nitrobenzamidoxima (2g): Obtido 0,41 g (91%); sólido amarelo, P.F. 168-170 ºC (lit.²² P.F. 169,2-169,9 ºC); IV (Pastilha de KBr): ν 3463, 3358, 3111, 1662, 1602, 1517, 1341, 927, 864, 704 cm^-1. RMN ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 10,13 (s, 1H, OH); 8,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H_aromático); 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H_aromático); 6,06 (s, 2H, NH₂). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 100 MHz): δ 149,6; 147,6; 139,7; 126,6; 123,5.

Procedimento para alilação de aldeídos por aliltrifluoroborato de potássio (3) catalisada pela 4-bromobenzamidoxima (2e)¹⁹

Em um balão de fundo redondo contendo o aldeído apropriado 4a-x (0,5 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionada a 4-bromobenzamidoxima (2e, 5,3 mg; 0,025 mmol; 5 mol%), o aliltrifluoroborato de potássio (3, 89 mg; 0,6 mmol) e a água (2 mL). A mistura foi deixada sob agitação e monitorada por CCD, utilizando como sistema de eluição uma mistura de hexano/AcOEt (7:3). Ao término da reação foi adicionado AcOEt (15 mL) e a mistura foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de potássio (3 x 15 mL). A fase orgânica foi separada, seca sob MgSO₄ anidro e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo fornecendo os álcoois homoalílicos 5a-x sem a necessidade de purificação posterior.

1-(Naftalen-2-il)but-3-en-1-ol (5a): Obtido 90 mg (91%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,86-7,80 (m, 4H, H_aromático); 7,54-7,46 (m, 3H, H_aromático); 5,84 (ddt, 1H, J = 17,1; 10,2 e 7,5 Hz, CH=CH₂); 5,25-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 4,91 (dd, 1H, J = 7,2 e 5,1 Hz, CHOH); 2,63-2,56 (m, 2H, CHCH₂); 2,10 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 141,1; 134,2; 133,2; 132,8; 128,1; 127,8; 127,5; 126,0; 125,8; 124,2; 123,9; 118,4; 73,3; 43,6.

1-Fenil-but-3-en-1-ol (5b): Obtido 60 mg (81%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,36-7,23 (m, 5H, H_aromático); 5,87-5,72 (m, 1H, CH=CH₂); 5,18-5,11 (m, 2H, CH=CH₂); 4,73 (dd, 1H, J = 7,5 e 5,4 Hz, CHOH); 2,54-2,47 (m, 2H, CHCH₂); 2,00 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 143,7; 134,3; 128,2; 127,3; 125,7; 118,0; 73,2; 43,5.

1-4-tolylbut-3-en-1-ol (5c): Obtido 75 mg (93%), RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃): δ 7,23 (d, 2H, J = 7,8 Hz, H_aromático); 7,16 (d, 2H, J = 7,8 Hz, H_aromático); 5,92-5,77 (m, 1H, CH=CH₂); 5,23-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 4,74 (t, 1H, J = 6,6 Hz, CHOH); 2,55-2,49 (m, 2H, CHCH₂); 2,38 (s, 3H, CH₃); 1,79 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 141,2; 137,5; 134,9; 129,0; 125,7; 118,6; 73,5; 44,1; 21,4.

1-(4-Metoxifenil)but-3-en-1-ol (5d): Obtido 75 mg (84%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H_aromático); 7,38 (d, 2H, J = 9,0 Hz, H_aromático); 6,29 (ddt, 1H, J = 16,8; 9,9 e 6,6 Hz, CH=CH₂); 5,68-5,58 (m, 2H, CH=CH₂); 5,17 (t, 1H, J = 6,6 Hz, CHOH); 4,29 (s, 3H, OMe); 3,02-2,95 (m, 2H, CHCH₂); 2,50 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 159,3; 136,4; 134,9; 127,4; 116,5; 114,1; 74,3; 55,6; 44,1.

1-(3-Metoxifenil)but-3-en-1-ol (5e): Obtido 78 mg (88%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,30 (dd, 1H, J = 8,1 e 7,8 Hz, H_aromático); 6,98-6,94 (m, 2H, H_aromático), 6,84 (ddd, 1H, J= 8,1; 2,7 e 1,2 Hz, H_aromático); 5,85 (ddt, 1H, J = 17,1; 10,2 e 7,5 Hz, CH=CH₂); 5,23-5,15 (m, 2H, CH=CH₂); 4,74 (dd, 1H, J = 7,5 e 5,4 Hz, CHOH); 3,83 (s, 3H, OMe); 2,56-2,50 (m, 2H, CHCH₂); 2,06 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 159,9; 145,9; 134,7; 129,7; 118,5; 118,4; 113,2; 111,6; 73,5; 55,5; 44,0.

1-(2-Metoxifenil)but-3-en-1-ol (5f): Obtido 76 mg (86%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,32 (dd, 1H, J = 7,5 e 1,8 Hz, H_aromático); 7,27 (td, 1H, J = 7,5 e 1,8 Hz, H_aromático); 6,94 (td, 1H, J = 8,4 e 1,2 Hz, H_aromático); 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 5,84 (ddt, J = 17,1; 10,2 e 7,5 Hz, 1H, CH=CH₂); 5,16-5,07 (m, 2H, CH=CH₂); 4,94 (dd, J = 8,1 e 5,1 Hz, 1H, CHOH); 3,83 (s, 3H, OMe); 2,63-2,42 (m, 2H, CHCH₂); 2,40 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 156,2; 136,1; 131,6; 128,1; 126,6; 120,5; 117,4; 110,2; 69,4; 55,1; 41,7.

1-(4-Nitrofenil)but-3-en-1-ol (5g): Obtido 76 mg (79%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H_aromático); 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H_aromático); 5,85-5,71 (m, 1H, CH=CH₂); 5,22-5,16 (m, 2H, CH=CH₂); 4,86 (dd, 1H, J = 7,8 e 4,5 Hz, CHOH); 2,61-2,39 (m, 2H, CHCH₂); 2,15 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 151,1; 147,1; 133,1; 126,5; 123,5; 119,5; 72,1; 43,8.

1-(3-Nitrofenil)but-3-en-1-ol (5h): Obtido 72 mg (75%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 8,24 (t, 1H, J = 1,5 Hz, H_aromático); 8,13 (ddd, 1H, J = 8,1; 2,1 e 0,9 Hz, H_Ar); 7,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H_aromático); 7,53 (t, 1H, J = 8,1 Hz, H_aromático); 5,86-5,71 (m, 1H, CH=CH₂); 5,22-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 4,86 (dd, 1H, J = 8,1 e 5,1 Hz, CHOH); 2,62-2,42 (m, 2H, CHCH₂); 2,17 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 147,8; 145,4; 132,7; 131,5; 128,8; 121,9; 120.3; 119,1; 71,5; 43,4.

1-(2-Nitrofenil)but-3-en-1-ol (5i): Obtido 87 mg (90%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,93 (dd, 1H, J = 8,1 e 1,2 Hz, H_aromático); 7,84 (dd, 1H, J = 8,1 e 1,5 Hz, H_aromático); 7,68 (td, 1H, J = 8,1 e 1,2 Hz, H_aromático); 7,43 (td, 1H, J = 8,1 e 1,2 Hz, H_aromático); 5,97-5,83 (m, 1H, CH=CH₂); 5,32 (dd, 1H, J = 8,4 e 3,6 Hz, CHOH); 5,24-5,18 (m, 2H, CH=CH₂), 2,76-2,67 (m, 1H, CHCH₂), 2,47-2,36 (m, 2H, CHCH₂ e OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 148,0; 139,6; 134,3; 133,8; 128,5; 128,4; 124,7; 119,4; 68,7; 43,2.

1-(2-Fluorofenil)but-3-en-1-ol (5j): Obtido 49 mg (59%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,42 (t, 1H, J = 7,6 Hz, H_aromática); 7,21-7,14 (m, 1H, H_aromática); 7,08 (t, 1H, J = 7,6 Hz, H_aromático); 6,96-6,91 (m, 1H, H_aromático); 5,81-5,70 (m, 1H, CH=CH₂); 5,12-5,07 (m, 2H, CH=CH₂); 5,02 (dd, 1H, J = 7,6 e 4,4 Hz, CHOH); 2,56-2,39 (m, 2H, CHCH₂); 1,82 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 160,0 (d, J_C-F = 183,5 Hz); 134,3; 131,1 (d, J_C-F = 9,9 Hz); 129,1 (d, J_C-F = 6,4 Hz); 127,5; 119,0; 115,5 (d, J_C-F = 16.3 Hz); 67,5; 42,9.

1-(4-Fluorofenil)but-3-en-1-ol (5k): Obtido 33 mg (40%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,29-7,24 (m, 2H, H_aromática); 6,97 (t, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromática); 5,80-5,66 (m, 1H, CH=CH₂); 5,13-5,08 (m, 2H, CH=CH₂); 4,67 (dd, 1H, J = 7,2 e 5,7 Hz, CHOH); 2,51-2,39 (m, 2H, CHCH₂); 1,86 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 162,5 (d, J_C-F = 182,9 Hz); 139,9; 134,4; 127,7 (d, J_C-F = 6,4 Hz); 119,0; 115.5 (d, J_C-F = 15,7 Hz); 72,9; 44,3.

1-(4-Clorofenil)but-3-en-1-ol (5l): Obtido 81 mg (89%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,27-7,18 (m, 4H, H_aromático); 5,78-5,61 (m, 1H, CH=CH₂); 5,13-5,04 (m, 2H, CH=CH₂); 4,66 (dd, J = 7,5 e 5,4 Hz, CHOH); 2,48-2,31 (m, 2H, CHCH₂); 2,04 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 142,2; 133,9; 131,0; 128,4; 127,1; 118,8; 72,5; 43,8.

1-(4-Bromofenil)but-3-en-1-ol (5m): Obtido 82 mg (73%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H_aromático); 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz, H_aromático); 5,79-5,63 (m, 1H, CH=CH₂); 5,14-5,05 (m, 2H, CH=CH₂); 4,65 (dd, 1H, J = 7,8 e 5,4 Hz, CHOH); 2,49-2,33 (m, 2H, CHCH₂); 1,99 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 143,1; 134,3; 131,8; 127,9; 121,6; 119,3; 72,9; 44,2.

1-(5-Bromo-2-metoxifenil)but-3-em-1-ol (5n): Obtido 104 mg (82%); RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 7,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz, H_aromático); 7,33 (dd, 1H, J = 8,4 e 2,4 Hz, H_aromático); 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 5,88-5,78 (m, 1H, CH=CH₂); 5,17-5,12 (m, 2H, CH=CH₂); 4,94 (dd, 1H, J = 8,0 e 4,4 Hz, CHOH); 3,83 (s, 3H, OMe); 2,60-2,53 (m, 1H, CHCH₂); 2,46-2,38 (m, 1H, CHCH₂). RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ 155,5; 134,8; 134,4; 131,0; 129,8; 118,4; 113,4; 112,3; 68,7; 55,8; 42,0.

1-(Furan-2-ilbut-3-en-1-ol (5o): Obtido 42 mg (61%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,39 (dd, 1H, J = 1,8 e 0,9 Hz, H_{heteroaromático}); 6,33 (dd, 1H, J = 2,1 e 1,8 Hz, H_{heteroaromático}); 6,26 (dd, 1H, J = 2,1 e 0,9 Hz, H_{heteroaromático}); 5,82 (ddt, 1H, J = 17,1; 10,2 e 6,9 Hz, CH=CH₂); 5,23-5,12 (m, 2H, CH=CH₂); 4,75 (dd, 1H, J = 6,6 e 6,3 Hz, CHOH); 2,66-2,60 (m, 2H, CHCH₂); 2,15 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 155,9; 141,9; 133,6; 118,6; 110,1; 106,0; 66,9; 40,0.

(E)-1-Fenilhexa-1,5-dien-3-ol (5p): Obtido 80 mg (92%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 7,41-7,20 (m, 5H, H_aromático); 6,62 (dd, 1H, J = 15,9 e 1,2 Hz, PhCH=CH); 6,23 (dd, 1H, J = 15,9 e 6,3 Hz, PhCH=CH); 5,86 (ddt, 1H, J = 17,1; 10,2 e 6,9 Hz, CH=CH₂); 5,22-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 4,39-4,33 (m, 1H, CHOH); 2,50-2,34 (m, 2H, CHCH₂); 1,78 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 136,5; 133,9; 131,4; 130,2; 128,4; 127,5; 126,3; 118,3; 71,6; 41,8.

2-Metilhex-5-en-3-ol (5q): Obtido 34 mg (59%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 5,82 (dddd, J = 17,1; 10,8; 8,1 e 6,3 Hz, 1H, CH=CH₂); 5,17-5,10 (m, 2H, CH=CH₂); 3,42-3,36 (m, 1H, CHOH); 2,36-2,26 (m, 2H, CHCH₂); 2,16-2,05 (m, 1H, CH₃CH); 1,67 (sl, 1H, OH); 0,93 (d, 6H, J = 3,9 Hz, CH₃CH). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 135,8, 118,3, 75,7, 39,2, 33,4, 19,1, 17,9.

Non-1-en-4-ol (5r): Obtido 44 mg (6 2%); RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) δ 5,88-5,75 (m, 1H, CH=CH₂); 5,28-5,09 (m, 2H, CH=CH₂); 3,69-3,58 (m, 1H, CHOH); 2,35-2,24 (m, 2H, CHCH₂); 2,18-2,07 (m, 2H, CHOH); 1,65 (sl, 1H, OH); 150-1,24 (m, 6H, CH₃CH₂CH₂CH₂); 0,87 (t, 6H, J = 6,3 Hz, CH₃CH₂). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃) δ 134,8; 118,0; 70,6; 41,9; 36,7; 31,8; 25,3; 22,7, 14,0.

Ácido 4-(1-hidroxibut-3-enil)benzoico (5s): Obtido 72 mg (75%); RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 8,10 (d, 2H, J = 7,6 Hz, H_aromático); 7,48 (d, 2H, J = 7,6 Hz, H_aromático); 5,86-5,76 (m, 1H, CH=CH₂); 5,21-5,17 (m, 2H, CH=CH₂); 4,84 (dd, 1H, J = 8,0 e 4,8 Hz, CHOH); 2,61-2,45 (m, 2H, CHCH₂); 1,26 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ 172,0; 150,1; 133,9; 130,6; 128,7; 126,1; 119,4; 73,0; 44,1.

Metil 4-(1-hidroxibut-3-enil)benzoato (5t): Obtido 79 mg (77%); RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 8,01 (d, 2H, J = 7,2 Hz, H_aromático); 7,42 (d, 2H, J = 7,2 Hz, H_aromático); 5,84-5,73 (m, 1H, CH=CH₂); 5,19-5,15 (m, 2H, CH=CH₂); 4,80 (dd, 1H, J = 7,6 e 5,2 Hz, CHOH); 3,91 (s, 3H, OMe); 2,56-2,43 (m, 2H, CHCH₂); 2,19 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ 167,2; 149,2; 134,1; 130,0; 129,5; 126,0; 119,2; 73,0; 52,3; 44,1.

4-(1-hidroxibut-3-enil)benzonitrila (5u): Obtido 80 mg (93%); RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H_aromático); 5,81-5,72 (m, 1H, CH=CH₂); 5,18-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 4,80 (dd, 1H, J = 8,4 e 4,4 Hz, CHOH); 2,56-2,49 (m, 1H, CH₂CH=CH₂); 2,47-2,41 (m, 1H, CH₂CH=CH₂); 2,27 (sl, 1H, OH). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 149,3; 133,1; 132,2; 128,7; 119,7; 119,1; 111,4; 72,6; 44,1.

1-(4-(1-hidroxibut-3-enil)fenil)etanona (5v): Obtido 82 mg (86%); RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 7,93 (d, 2H, J = 8,0 Hz, H_aromático); 7,44 (d, 2H, J = 8,0 Hz, H_aromático); 5,84-5,74 (m, 1H, CH=CH₂); 5,19-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 4,81 (dd, 1H, J = 8,0 e 5,2 Hz, CHOH); 2,59 (s, 3H, CH₃); 2,58-2,43 (m, 2H, CH₂CH=CH₂); 2,21 (sl, 1H, OH). RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ 198,1; 149,4; 133,6; 128,8; 126,2; 119,3; 72,9; 44,1; 26,9.

1-(3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-4-metoxifenil)but-3-en-1-ol (5w): Obtido 249,6 mg (81%); RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 6,92 (s, 1H, H_aromático); 6,73 (sl, 2H, H_aromático); 5,79-5,69 (m, 1H, CH=CH₂); 5,14 (d, 1H, J = 4 Hz, CHOH); 5,00-4,93 (m, 2H, CH=CH₂); 4,50-4,46 (m, 1H, CHOH); 3,70 (s, 3H, OMe); 2,40-2,27 (m, 2H, CH₂CH=CH₂); 0,93 (s, 9H, CH₃); 0,09 (s, 6H, CH₃); RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) δ 150,0; 142,9; 139,5; 135,8; 119,7; 118,0; 116,4; 110,1; 72,1; 55,3; 43,8; 25,6; 18,1; -4,8.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A primeira etapa do trabalho consistiu na síntese das aril-amidoximas (2a-h) a partir da reação das respectivas aril-nitrilas (1a-h) com cloridato de hidroxilamina, carbonato de sódio em meio hidroetanólico sob irradiação de ultrassom.²³ Os resultados estão sumarizados na Tabela 1.

De acordo com a Tabela 1, quando foram utilizadas nitrilas aromáticas contendo o grupo metila no anel, foi observado que dependendo da posição deste grupo (orto-, meta-, para-) houve um aumento no rendimento e uma diminuição no tempo reacional (Tabela 1, entradas 2, 3 e 4). Uma provável explicação pode ser atribuída ao impedimento estérico causado pelo grupo metila, o que dificultaria a aproximação do nucleófilo (NH₂OH) ao carbono do grupo nitrila. Quando nitrilas contendo grupos retiradores de densidade eletrônica foram utilizadas, as respectivas amidoximas 2e, 2f e 2g foram obtidas em bons rendimentos (Tabela 1, entradas 5, 6, e 8). Adicionalmente, quando uma nitrila heteroaromática foi utilizada, a amidoxima correspondente (2g) foi obtida em um rendimento de 81% após 30 min (Tabela 1, entrada 7).

Uma vez que o aliltrifluoroborato de potássio (3) foi obtido comercialmente, foi iniciado o estudo da viabilidade da aplicação das amidoximas como agentes de transferência de fase em reações de alilação. Desse modo, a primeira variável estudada foi a quantidade de benzamidoxima (2a) a ser empregada nesta reação. Para isso, o 2-naftaldeído (4a), a benzamidoxima (2a) e o aliltrifluoroborato de potássio (3), utilizados como substratos modelo, foram tratados à temperatura ambiente em um sistema bifásico H₂O:CH₂Cl₂ na proporção de 1:1. Todos os experimentos foram acompanhados por cromatografia de camada delgada (CCD). Os resultados estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2
Estudo da influência da quantidade de benzamidoxima (2a) na reação de alilação do 2 naftaldeído (4a) pelo aliltriofluoroborato de potássio (3) em meio bisáfico

Entrada	2a(mmol%)	Tempo (min)	Rendimento (%)a
1	150	240	54
2	100	120	86
3	50	60	84
4	25	30	90
5	10	30	87
6	5	30	90
7	-	240	40

• ^a
  Rendimento do produto isolado.

De acordo com a Tabela 2, quando a reação foi conduzida sem a presença da benzamixodima (2a) não houve o consumo completo dos reagentes de partida mesmo após um intervalo de tempo de 240 min (Tabela 2, entrada 7). Contudo, nos casos em que foi utilizada a benzamidoxima (2a) a reação foi completa (Tabela 2, entradas 1-6). É interessante notar que a redução da quantidade de benzamidoxima (2a) de 100 para 5 mmol% levou ao produto desejado, 5a, em um rendimento de 90% após 30 minutos (Tabela 2, entrada 6), demonstrando a capacidade da benzamidoxima (2a) de atuar possivelmente como um catalisador de transferência de fase. Um baixo rendimento foi observado quando foram utilizados 150 mmol% de benzamidoxima (2a) (Tabela 2, entrada 1).

Em seguida foi estudado o efeito do solvente na reação, em que diferentes proporções de H₂O e CH₂Cl₂ foram avaliadas. Os resultados estão descritos na Tabela 3.

Tabela 3
Estudo da influência da proporção de solvente H₂O:CH₂Cl₂ na reação de alilação do 2 naftaldeido (4a) por aliltrifluoroborato de potássio (3) promovida pela benzamidoxima (2a) à temperatura ambiente

Entrada	H2O:CH2Cl2	Rendimento (%)a
1	1:0	69
2	4:1	73
3	3:1	78
4	2:1	84
5	1:1	90
6	1:2	82
7	1:3	77
8	1:4	60
9	0:1	0

• ^a
  Rendimento do produto isolado.

De acordo com a Tabela 3, quando apenas CH₂Cl₂ foi utilizado como solvente, nenhum produto de reação foi observado (Tabela 3, entrada 9), possivelmente devido à baixa solubilidade do alil-trifluoroborato de potássio (3) neste solvente. Quando apenas H₂O foi utilizada na reação, o produto foi obtido em um rendimento de 69% (Tabela 3, entrada 1). O melhor resultado foi observado quando um sistema bifásico H₂O:CH₂Cl₂ foi utilizado, sendo que o produto desejado foi obtido em 90% de rendimento (Tabela 3, entrada 5).

O estudo do efeito de diferentes aril-amidoximas (2a-h) na reação de alilação também foi realizado e os resultados estão descritos na Tabela 4.

Tabela 4
Estudo da influência da aplicação de diferentes aril-amidoximas (2a-h) na reação de alilação do 2-naftaldeído (4a) por aliltrifluoroborato de potássio (3) à temperatura ambiente em um sistema bifásico H₂O:CH₂Cl₂ (1:1)

Entrada	Aril-amidoximas		Tempo (min)	Rendimento (%)a
1		2a	30	90
2		2b	25	82
3		2c	30	76
4		2d	25	73
5		2e	20	91
6		2f	30	82
7		2g	30	80
8		2h	30	81

• ^a
  Rendimento do produto isolado por cristalização.

De acordo com a Tabela 4, todas as aril-amidoximas 2a-h atuaram como catalisadores na reação de alilação, no entanto, o composto 2e levou ao produto desejado em menor tempo reacional (Tabela 4, entrada 5). Diante destes resultados, foi realizado um estudo baseado na espectroscopia na região do Ultravioleta-Vísivel (UV-vis) (Figura 2), a fim de fornecer indícios da ação do composto 2e como agente de transferência de fase.

Figura 2
Espectros de absorção na região ultravioleta-visível de (A) Solução aquosa do composto 2e; (B) Solução aquosa dos compostos 2e e 3; (C) Solução aquosa do composto 2e e K₂CO₃; (D) Solução aquosa do composto 3

De acordo com a Figura 2, o composto 2e apresentou duas bandas de absorção (em 228 e 253 nm, referente às transições n→π* e π→π*, respectivamente - Solução A), enquanto que o composto 3 não apresentou absorção na região de estudo (Solução D). Em contrapartida, no espectro de UV-vis da solução aquosa contendo os compostos 3 e 2e (Solução B, Figura 2) houve a supressão da transição n→π* e deslocamento batocrômico da transição π→π* para a região de 240 nm, implicando em uma possível interação da função química amidoxima do composto 2e com o potássio do composto 3. Apesar dessa evidencia, a literatura descreve que as bandas de absorção de substâncias ácidas ou básicas podem variar significativamente dependendo do valor do pH.²⁴ Devido a isto, foi realizado o espectro de UV-vis da solução aquosa contendo o composto 2e e K₂CO₃ (Solução C, Figura 2), no entanto, não foi observado mudança no perfil de absorção quando comparado ao da solução aquosa do composto 2e (Solução A, Figura 2). Com este resultado preliminar é possível conjecturar que as amidoximas podem atuar, provavelmente, como agente de transferência de fase, porém, outros experimentos são necessários.

Diante dos resultados descritos nas Tabelas 2, 3 e 4, a melhor condição para promover a reação de alilação foi observada quando foi utilizado composto 2e (5 mol%) em um sistema bifásico H₂O:CH₂Cl₂ (1:1), sendo que o produto desejado foi obtido após 20 min. Esta condição foi então aplicada a outros aldeídos visando a síntese dos álcoois homoalílicos correspondentes. Os resultados estão descritos na Tabela 5.

Tabela 5
Síntese dos álcoois homoalílicos (5a-r) através da alilação de diversos aldeídos funcionalizados (4a-r) pelo aliltrifluoroborato de potássio (3) catalisada por 2e

Entrada	Aldeído		Álcool homoalílico		Tempo (min)	Rendimento (%)a
1		4a		5a	20	91(90b)
2		4b		5b	15	81
3		4c		5c	60	93
4		4d		5d	30	84
5		4e		5e	30	88
6		4f		5f	20	86
7		4g		5g	15	79
8		4h		5h	20	75
9		4i		5i	15	90
10		4j		5j	30	59c
11		4k		5k	60	40c
12		4l		5l	20	89
13		4m		5m	15	73
14		4n		5n	10	82
15		4o		5o	10	61
16		4p		5p	25	92
17		4q		5q	10	59
18		4r		5r	10	62

• ^a
  Rendimento do produto isolado.
• ^b Rendimento da reação em maior escala e mantendo a mesma quantidade de solvente. 4a2e3₂
• ^c
  Rendimento do produto isolado após cromatografia de camada delgada utilizando como sistema eluente hexano:acetato de etila na proporção (9,5:5).

De acordo com a Tabela 5, o emprego do composto 2e na reação de alilação de diferentes aldeídos levou aos correspondentes álcoois homoalílicos (5a-r) em rendimentos que variaram de moderados a excelentes em intervalos de tempo de 10 a 60 minutos. A alilação de aldeídos contendo grupos doadores de densidade eletrônica no anel, compostos 4c-f, levou aos alcoóis homoalílicos 5c-f em elevados rendimentos (Tabela 5, entradas 3-6). O mesmo foi constatado quando foram utilizados aldeídos contendo grupos retiradores de densidade eletrônica no anel, compostos 4g-i (Tabela 5, entradas 7-9). Quando foram utilizados substratos halogenados, compostos 4j-n, foi constatado que o aumento da eletronegatividade implicou em uma elevação do tempo reacional, ou seja, para os aldeídos (4-fluor-, 4-cloro- e 4-bromo-)benzaldeído os tempos reacionais foram 60, 20 e 15 minutos, respectivamente (Tabela 5, entradas 10-14). Quando o aldeído heterocíclico 4o foi submetido às condições reacionais de alilação, o álcool homoalílico 5o foi obtido em moderado rendimento (Tabela 5, entrada 15). A reação de alilação de aldeídos alifáticos 4q-r levou à formação dos álcoois homoalílicos 5q-r com rendimentos de 59 a 62% (Tabela 5, entrada 17 e 18), sendo este baixo rendimento atribuído, de acordo com a literatura,²⁵ a volatilidades dos produtos de partida 5q-r.

Adicionalmente, este método mostrou-se quimiosseletivo, pois foi observado apenas produto de adição 1,2 ao composto 4p, em bom rendimento após 25 minutos (Tabela 5, entrada 11). Devido a esse resultado foi avaliada a quimiosseletividade da reação de alilação utilizando aldeídos contendo outras funcionalidades mais reativas quando comparadas aos exemplos da Tabela 5. Os resultados estão sumarizados na Tabela 6.

Tabela 6
Síntese dos álcoois homoalílicos (5s-v) através da reação de alilação de diversos aldeídos funcionalizados (4s-v) pelo aliltrifluoroborato de potássio (3) catalisada por 2e

Entrada	Aldeído		Alcool homoalílico		Tempo (min)	Rendimento (%)a
1		4s		5s	20	75
2		4t		5t	30	77
3		4u		5u	20	93
4		4v		5v	20	86

• ^a
  Rendimento do produto isolado.

De acordo com a Tabela 6 observou-se que a reação foi quimiosseletiva, uma vez que a adição do grupo alil apenas ocorreu na função aldeído apesar dos substratos apresentarem outras funcionalidades. Adicionalmente, em todos os casos os álcoois homoalílicos 5s-v foram obtidos com rendimentos que variaram de 77 a 93% após um tempo reacional que variou de 20 a 30 minutos.

Finalmente, para avaliar se o método era seletivo na presença de um substrato contendo um grupo protetor, foi realizada a reação de alilação do composto 4w empregando tanto a amidoxima 2e quanto a amberlyst A-15. A amberlyst A-15 foi escolhida, uma vez que o nosso grupo de pesquisa propôs recentemente o seu emprego como promotor heterogêneo da alilação.²⁵ Os resultados estão sumarizados na Tabela 7.

Tabela 7
Avaliação de diferentes promotores na síntese do composto 5w através da reação de alilação do composto 4w pelo aliltrifluoroborato de potássio (3)

Entrada	Promotor	Proporção (5y:5z)a	Tempo (min)	Rendimento (%)
1	Composto 2e	100:0	60	81b
2	Amberlyst A-15	95:5b	40	85c

• ^a
  Proporção determinada por cromatografia gasosa.
• ^b
  Rendimento do produto isolado.
• ^c
  Rendimento da mistura.

De acordo com a Tabela 7, a reação de alilação do composto 4w empregando o composto 2e levou à formação exclusiva do álcool homoalílico 5w quando comparado à reação utilizando a amberlyst A-15, apesar da necessidade de um maior tempo reacional.

CONCLUSÃO

Neste trabalho foi demonstrada a eficácia da utilização de aril-amidoximas como catalisadores de transferência de fase na reação de alilação de aldeídos. A partir do método desenvolvido, os álcoois homoalílicos desejados foram obtidos em rendimentos que variaram de moderados a excelentes, em curtos períodos de tempo, utilizando um sistema bifásico (água:diclorometano) e à temperatura ambiente. Adicionalmente, a reação demonstrou ser quimiosseletiva, podendo ser aplicada como método complementar às demais metodologias já existentes na literatura visando a síntese de moléculas de maior complexidade estrutural.

MATERIAL SUPLEMENTAR

Os espectros de RMN ¹H e ¹³C de todos os compostos sintetizados neste trabalho estão disponíveis em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF, com acesso livre.

https://minio.scielo.br/documentstore/1678-7064/twvXFwCy3YSBHdd4M6QNhyP/8ddc7120b8bfee04bd1bbceac48b149971a60e41.pdf

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao CNPq (447361/2014-7), ao PRONEM (APQ-0476-1.06/14) pelo suporte financeiro e à CAPES pela bolsa concedida. À Central Analítica do Departamento de Química Fundamental da Universidade Federal de Pernambuco pelas análises dos compostos sintetizados. Ao aluno de mestrado C. R. Dantas pela montagem do resumo gráfico.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Dez 2016

Histórico

• Recebido
  25 Maio 2016
• Aceito
  22 Jun 2016