ORGANOCATÁLISE ENANTIOSSELETIVA: EVOLUÇÃO E ASPECTOS RECENTES

ENANTIOSELECTIVE ORGANOCATALYSIS: EVOLUTION AND RECENT ASPECTS

Resumo

In the last two decades, enantioselective organocatalysis has established itself as one of the three pillars of asymmetric catalysis. The rapid growth in the area is due to the rationalization of organocatalysis based on the generic modes of catalyst activation, being applied to several types of reactions, in a rather generic and predictable way and providing high enantioselectivities. This tutorial review presents the evolution of this area through a brief discussion on all generic modes of activation previously systematized in the literature: activation via enamine, iminium ion, hydrogen-bonding, counterion, SOMO, photoredox, carbene and phase-transfer, and the recent advances in the area.

Keywords:
asymmetric catalysis; organocatalysis; mode of activation; organocascade; continuous-flow

Keywords:
asymmetric catalysis; organocatalysis; mode of activation; organocascade; continuous-flow

INTRODUÇÃO

A organocatálise, ou o uso de moléculas orgânicas na catálise de diversas transformações orgânicas, ganhou força no início do século XXI com as publicações seminais e quase simultâneas de MacMillan e List.^1,2 O uso de organocatalisadores apresenta diversas vantagens, tais como estabilidade ao ar, atoxicidade, disponibilidade de preparação a partir de produtos naturais, reduzindo os custos e facilitando seu manuseio.

A partir dessas publicações, vêm-se acompanhando um rápido crescimento da área, que se estabeleceu rapidamente como um dos pilares da catálise assimétrica moderna.^3-6 Essa expansão deve-se, principalmente, à racionalização da organocatálise com base nos seus diversos modos de ativação dos catalisadores. Ou seja, os organocatalisadores, antes utilizados de forma esporádica e sendo racionalizados para cada reação individualmente, mostraram-se capazes de ser aplicados a diversas reações, de forma bastante genérica e previsível. Essa racionalização permitiu que uma ampla variedade de reações fosse promovida pelo mesmo organocatalisador, com altas enantiosseletividades, seguindo um mecanismo similar de ativação das espécies reacionais em questão.⁷ Essa característica genérica da ativação promovida pelos organocatalisadores é de extrema valia para a pesquisa e também para o setor de produção de fármacos.⁵

Nesta revisão, apresentamos de forma concisa uma visão geral e contemporânea da ascensão da Organocatálise Enantiosseletiva dentro da Catálise Assimétrica, acompanhando a evolução da área a partir dos seus diferentes e versáteis modos de ativação. Foram abordados todos os modos de ativação até então sistematizados na literatura: a ativação via enamina, íon imínio, ligação de hidrogênio, contra-íon, SOMO, fotorredox, carbeno e transferência de fase. Além disso, apresentamos a relevância da organocatálise em reações em cascata e sua aplicação em reações sob condições de fluxo contínuo.

Em cada um dos modos de ativação descritos, apresentamos os primeiros exemplos; os principais organocatalisadores utilizados; os modelos propostos para as ativações e suas induções assimétricas; os principais tipos de reações promovidas através desses modos de ativação já relatados; e os exemplos mais recentes e relevantes, selecionados pelo alto impacto na literatura, mostrando que a área continua em crescimento constante.

MODOS DE ATIVAÇÃO GENÉRICOS

Organocatálise via enamina

O primeiro relato do uso de organocatalisadores com ativação via enamina foi feito nos anos 70 pelos trabalhos independentes de Hajos e Parrish⁸ e Eder, Sauer e Wiechert⁹ utilizando S-prolina (2) como catalisador na síntese de cetonas bicíclicas quirais, por meio de reações aldólicas intramoleculares (Esquema 1).

Esquema 1
Síntese de cetonas bicíclicas organocatalisadas por prolina

Os autores propuseram um mecanismo para a ação da prolina envolvendo um intermediário enamina, mas foi apenas em 2000 que List e colaboradores não só propuseram um mecanismo mais acertado para a reação, mas também demonstraram que a prolina poderia ser aplicada como catalisador em diversas reações aldólicas intermoleculares entre acetona (4) e diversos aldeídos aromáticos (5), estabelecendo um modo de ativação genérico envolvendo enaminas intermediárias como nucleófilos. A seletividade pode ser explicada a partir de um estado de transição similar ao de Zimmerman-Traxler, onde uma ligação de hidrogênio tricíclica, que provê uma certa rigidez ao sistema, gera a seletividade facial para a aproximação do nucleófilo, que se dá pela face Re da carbonila (Esquema 2).¹⁰

Esquema 2
Reações aldólicas enantiosseletivas catalisadas por prolina

Desde então, inúmeros trabalhos foram publicados utilizando a ativação por meio de enamina, não só em reações aldólicas, mas também em reações de Mannich, reações de Michael, reações de substituição à carbonila, alfa-alquilações, reações de Aza Michael, dentre outras.¹¹

Os principais organocatalisadores empregados nesses trabalhos são aminas secundárias quirais, com destaque à prolina e aos seus derivados (Figura 1). A ativação se dá pela reação entre o organocatalisador e um composto carbonílico, aldeído ou cetona, e a consequente formação de um intermediário enamina, que é um excelente nucleófilo e pode participar de diversas reações com diferentes eletrófilos (intermediário I, Figura 1). Por ativar o nucleófilo e, consequentemente, aumentar a energia do orbital molecular ocupado de mais alta energia, essa ativação também é conhecida como ativação HOMO (do inglês, “Highest Occupied Molecular Orbital”). Ainda neste contexto, a prolina, especificamente, pode atuar como um organocatalisador bifuncional, fazendo a ativação via enamina do nucleófilo da reação e ao mesmo tempo promovendo a ativação do eletrófilo da reação por meio de ligação de hidrogênio (intermediário II, Figura 1).

Figura 1
Principais organocatalisadores e o modo de ativação por enamina

Apesar de ser um dos modos de ativação mais clássicos, a catálise via enamina ainda se mostra uma ferramenta robusta, versátil, e com muito potencial de exploração e inovação. Recentemente, Bertuzzi e colaboradores reportaram a desaromatização enantiosseletiva de sais de piridina com elevada regiosseletividade para a adição em C-4, através de catálise por enamina usando o catalisador 9, gerando 1,4-diidropiridinas 10 (Esquema 3, superior). A indução da seletividade, proposta pelos autores, ocorre por meio de um estado de transição acíclico sinclinal, no qual há interação eletrostática do grupo nitro da piridina com o par de elétrons da enamina. Conjuntamente, o grupo difenilsiloximetila estabiliza a enamina em sua conformação anti e bloqueia a face Re do seu carbono nucleofílico C3, definindo a aproximação com o carbono C4’ da piridina e consequentemente a seletividade observada. (Esquema 3, inferior).¹² A presença de um grupo retirador de elétrons (GRE) na posição 3 do anel mostrou-se fundamental e, quando o grupo nitro é utilizado, geram-se precursores de 4-alquil-3-aminopiperidinas, esqueletos importantes na síntese de alcaloides e outras substâncias de elevado valor medicinal. Neste artigo, por exemplo, é reportada a síntese de uma estrutura central em peptídeos miméticos com ação anticancerígena.

Esquema 3
Desaromatização enantiosseletiva de sais de piridina

Em 2010, Jiang e colaboradores reportaram a reação dominó Michael-Michael-Michael-Aldol tricomponente, contendo quatro etapas organocatalisadas por meio de ativação via imínio-enamina-imínio-enamina, através da qual 11 reage com os aldeídos α,β-insaturados 12 e 13 na presença de ácido benzóico e do organocatalisador 9, gerando, através de uma reação one-pot, diversos derivados de hidroindanos 14 com um complexo esqueleto policíclico contendo até seis centros estereogênicos contíguos e um esqueleto de espirooxindol (Esquema 4).¹³ Em 2017, Ren e colaboradores publicaram uma reação similar envolvendo também uma reação dominó de quatro etapas oxa-Michael-Michael-Michael-Aldol organocatalisadas via imínio-enamina-imínio-enamina pelo mesmo derivado de prolina, gerando oxindolas carbocíclicas fundidas por um estrutura do tipo espiro.¹⁴

Esquema 4
Reação dominó contendo 4 etapas organocatalisadas

Em 2016, Fjelbye e colaboradores reportaram uma síntese diastereodivergente de β-fluoro-β-prolinais 17 e 19, contendo dois centros estereogênicos adjacentes.¹⁵ O controle da diastereosseletividade foi dado pela escolha entre dois organocatalisadores distintos, sendo o derivado de prolina 16 o organocatalisador de escolha para a fluoração syn; e a imidazolidinona 18 a escolha para a fluoração anti, melhorando a seletividade natural dada pelo substrato de prolinal. Após a formação da enamina, preferencialmente na configuração Z, a fluorinação ocorre através da aproximação da fonte de flúor com o carbono C3 da enamina pela face que não é impedida pelo grupo lateral da prolina ou imidazolidinona, levando aos produtos com as seletividades reportadas (Esquema 5). Em 2017, o mesmo grupo publicou o uso deste sistema para síntese de β-fluoro-β-prolinais com estruturas espirocíclicas.¹⁶

Esquema 5
Síntese de β-fluoro-β-prolinais através de organocatálise via enamina

Organocatálise via íon imínio

O uso da organocatálise via íon imínio foi relatado pela primeira vez por MacMillan em 2000, na reação de Diels-Alder entre aldeídos α,β-insaturados 21 e diferentes dienos 20.¹⁷ Nesse estudo, uma série de aminas enantiopuras foram testadas como organocatalisadores, sendo a imidazolidinona 22 aquela que produziu as maiores enantiosseletividades. O controle estéreo proporcionado por 22 se dá pela presença de dois elementos: 1) formação seletiva do íon imínio com geometria E, evitando interações do tipo 1,3-alílica entre a olefina e os substituintes metila do catalisador; 2) o bloqueio da face Re do imínio causado pela presença do substituinte benzila, deixando a face Si exposta para a reação com o dieno (Esquema 6).

Esquema 6
Primeiro relato do uso de catálise enatiosseletiva por imínio

A catálise via íon imínio se baseia na capacidade que aminas quirais apresentam de reagir, de forma reversível, com compostos carbonílicos α,β-insaturados, produzindo íons imínio e, consequentemente, reduzindo a energia do orbital molecular desocupado de mais baixa energia (LUMO – do inglês, “Lowest Unoccupied Molecular Orbital”).¹⁸ Dentre as características principais para que um organocatalisador seja utilizado neste modo de ativação estão a eficiência de formação reversível e o alto grau de controle da geometria do íon imínio formado, bem como da face da olefina que estará disponível para aproximação. Somado a isso, a facilidade de preparação e implementação da amina são cruciais.¹⁸ As principais famílias de compostos usados para esse modo de ativação estão apresentadas na Figura 2.

Figura 2
Principais organocatalisadores e modo de ativação por íminio

Os primeiros organocatalisadores utilizados foram as imidazolidinonas, desenvolvidas por MacMillan no início dos anos 2000.^17,19 A imidazolidinona de primeira geração mostrou-se eficiente na catálise enantiosseletiva em reações de Diels-Alder,¹⁷ cicloadição 1,3-dipolar²⁰ e alquilação de Friedel-Crafts empregando nucleófilos ricos em elétrons.²¹ Porém, alguns compostos heteroaromáticos, como indol e furano, apresentaram menor reatividade frente a essas reações de alquilação organocatalisadas. Visando solucionar essa limitação, MacMillan desenvolveu a imidazolidinona de segunda geração (Figura 2).¹⁹ O novo organocatalisador foi desenhado de forma a aumentar a eficiência tanto da formação do íon imínio intermediário, visto que o par de elétrons do nitrogênio está posicionado afastado dos grupos substituintes, tornando-o menos impedido para reação com a carbonila, quanto da formação da nova ligação carbono-carbono, visto que a ausência de um dos substituintes no carbono vizinho ao nitrogênio torna a face do imínio que está disponível para a aproximação menos impedida. Outra classe de organocatalisadores, introduzida em 2005 por Jørgensen,²² são os diarilprolinol éteres de silício (Figura 2).²³ Além da ativação de aldeídos α,β-insaturados para funcionalização 1,4-, essa classe de organocatalisadores possibilitou a extensão da reatividade das adições conjugadas para adições 1,6. O emprego de 2,4-dienais levou à formação de íons imínio vinílogos apresentando três sítios eletrofílicos distintos.²⁴

Inúmeros trabalhos vêm sendo publicados utilizando a ativação através de íon imínio, não só em reações de Diels-Alder, como também em reações de substituição eletrofílica de Friedel-Crafts, reações de Michael, de aminação, de oxigenação, de epoxidação, ciclopropanação, entre outras.¹⁸

Em 2007, Chen^25,26 e Melchiorre²⁷ demonstraram, independentemente, o uso das aminas primárias derivadas de alcaloides cinchona na ativação por íon imínio. Essas aminas primárias foram utilizadas em reações de adição conjugada em cetonas α,β-insaturadas 24 com diferentes nucleófilos de forma altamente enantiosseletiva (Esquema 7).^28-31 O controle da enantiosseletividade se dá por meio da ativação da enona pela amina primária presente no catalisador quiral, enquanto interações como ligação de hidrogênio ou eletrostáticas aproximam o nucleófilo da enona ativada. Esses catalisadores são particularmente eficientes na funcionalização de compostos estericamente impedidos, como cetonas e aldeídos substituídos na posição α-carbonila.³²

Esquema 7
Aminas primárias na ativação de cetonas α,β-insaturadas

Recentemente, Maseras e Melchiorre demonstraram que íons imínio podem interceptar hidroxi-o-quinodinometanos gerados por enolização fotoquímica de benzofenonas 26 de forma enantiosseletiva (Esquema 8).³³ Dessa forma, foi possível realizar a β-benzilação de aldeídos 27, cujos exemplos relatados na literatura são escassos.

Esquema 8
β-benzilação enantiosseletiva de aldeídos α,β-insaturados

Organocatálise via ligação de hidrogênio

A síntese enantiosseletiva catalisada por moléculas quirais por meio de interações de ligação de hidrogênio já vinha sendo explorada desde a década de 80.³⁴ Entretanto, este tema concretiza-se como uma área dentro da catálise assimétrica com as publicações de Jacobsen³⁵ e Corey³⁶ e ganha força com a evolução da organocatálise.

Em 1998, Sigman e Jacobsen reportaram que derivados de tioureia catalisam reações de Strecker enantiosseletivas de iminas derivadas de aldeídos alifáticos e aromáticos 30 levando a produtos de hidrocianação 32 em rendimentos que variaram entre 69% e 92% e enantiosseletividades de 70 a 91% ee (Esquema 9).³⁵ Em 2002, estudos de RMN, cinéticos, estrutura-atividade e teóricos revelaram que a ativação do substrato ocorre por meio de interações entre hidrogênios da tioureia e a imina via dupla ligação de hidrogênio.³⁷

Esquema 9
Primeira reação de Strecker enantiosseletiva organocatalisada

Em 1999, Corey e Grogan demonstraram que o biciclo derivado da guanidina 34 catalisa a adição de HCN a N-benzidriliminas 33 levando a α-aminonitrilas quirais 35 em rendimentos de 80% a 99% e 50 a 88% ee (Esquema 10).³⁶ Neste sistema, 34 consiste num catalisador bifuncional, ativando o substrato por meio de ligação de hidrogênio entre a porção guanidina e a imina e atuando concomitantemente como catalisador de transferência de fase.

Esquema 10
Reação de Strecker enantiosseletiva catalisada por 34

Uma vez que o potencial do modo de ativação genérico dos organocatalisadores via ligação de hidrogênio foi percebido, sendo também evidenciado pela publicação de Barbas, Lerner e List com a utilização da prolina como catalisador bifuncional em reações aldólicas,¹⁰ ele foi aplicado em diversas reações assimétricas. Mais de 30 tipos de reações foram desenvolvidos nos últimos anos, como por exemplo, reações aldólicas, de Diels-Alder, de Henry, de adição de Friedel-Crafts, diferentes reações de adição conjugada, epoxidações, reações de Mannich, reações de Biginelli, reações de Pictet-Spengler, reações de redução, amidação e alilação, entre outras.³⁴

Diferentes organocatalisadores vêm sendo utilizados neste modo de ativação, podendo-se destacar os derivados quirais de tioureias, do BINOL, do alcalóide cinchona e o TADDOL (Figura 3).^38,39 Embora os mecanismos para a ativação eletrofílica e consequente catálise variem bastante, fundamentalmente, os sítios doadores de ligação de hidrogênio dos catalisadores fazem interações secundárias com substratos básicos, diminuindo o LUMO desses eletrófilos e tornando-os bem mais reativos frente a nucleófilos. O produto formado faz ligações de hidrogênio mais fracas com o organocatalisador, permitindo que ele retorne ao ciclo catalítico para ativar um novo eletrófilo. Na Figura 3, a interação do organocatalisador derivado da tioureia com um eletrófilo é apresentado como exemplo geral deste modo de ativação. Em 2014, Kozlowski e colaboradores realizaram a quantificação da ativação eletrofílica via ligação de hidrogênio por organocatalisadores, por meio de análises de espectroscopia UV/vis de reações de Diels-Alder e Friedel-Crafts.⁴⁰

Figura 3
Principais organocatalisadores e modo de ativação por ligação de hidrogênio

Os ácidos fosfóricos derivados de BINOL também são amplamente utilizados como organocatalisadores em diversas reações.³⁸ Em 2011, List e colaboradores reportaram a primeira indolização de Fischer enantiosseletiva promovida pelo ácido fosfórico derivado de BINOL 37 de uma série de cicloexanonas 4-substituídas derivadas de fenilidrazonas 36 levando a tetraidrocarbazóis 3-substituídos 38 em altos rendimentos e boas enantiosseletividades (Esquema 11, superior).⁴¹ Os autores propõem que o organocatalisador 37 inicialmente acelera a tautomerização hidrazona-eneidrazina, levando aos intermediários quirais I e II. O intermediário II sofre então um rearranjo sigmatrópico [3,3] irreversível numa velocidade maior que o intermediário I, formando preferencialmente o enantiômero 38 por meio de resolução cinética (Esquema 11, inferior).

Esquema 11
Reação enantiosseletiva de indolização de Fischer

Os alcaloides cinchonas e seus derivados são indutores quirais privilegiados e catalisam diversas classes de reações orgânicas com altas enantiosseletividades. Em particular, as aminas derivadas das cinchonas vêm sendo reconhecidas como uma classe de organocatalisadores gerais, empregada em diversos modos de ativação.⁴² Em 2015, Zhou e colaboradores reportaram a síntese enantiosseletiva de 2-amino-4H-cromenos 43 a partir de fenóis substituídos 39 e malonitrila (40) por meio de uma cascata de reações. Essa cascata inicia-se com a oxidação da ligação C-H benzílica na presença de MnO₂, formando o intermediário 41, que em seguida sofre reação de Michael organocatalisada pelo catalisador 44 e ciclização levando aos produtos em rendimentos de 63-97% em altas enantiosseletividades, que variaram entre 88 e 97% ee (Esquema 12).⁴³ Na etapa organocatalisada, o hidrogênio ácido da malonitrila (40) interage com o catalisador bifuncional 44, que atua como base de Lewis, enquanto a quinona 41 é ativada por 44 por meio de ligação de hidrogênio, promovendo a adição de Michael.

Esquema 12
Síntese enantiosseletiva de 2-amino-4H-cromenos 43

Em 2016, Melchiore e colaboradores reportaram a reação enantiosseletiva de fotoenolização/Diels-Alder organocatalisada entre benzofenonas substituídas 45 e maleimidas 46, utilizando a tioureia derivada de cinchona 47 como organocatalisador, levando a cicloadutos em rendimentos de 61 a 95% e enantiosseletividades de 81 a 94% ee (Esquema 13). No processo catalítico a tioureia quiral ativa a maleimida, por meio de interações não covalentes, que intercepta o enol intermediário I estereosseletivamente. Além disso, a porção quinuclidina do catalisador 47 inibe reações secundárias racêmicas, através da redução do enol disponível no meio.⁴⁴

Esquema 13
Reação enantiosseletiva de fotoenolização/Diels-Alder

Organocatálise via contra-íon

O conceito de catálise por contra-íon envolve a transferência de quiralidade por meio de interações eletrostáticas no par iônico formado pela interação entre o catalisador iônico quiral e um substrato pró-quiral. Essa interação favorece a aproximação do nucleófilo por apenas uma das faces do intermediário eletrofílico, fornecendo preferencialmente um dos enantiômeros como produto majoritário.⁴⁵ Em uma definição mais precisa, List denominou como “Catálise assimétrica dirigida por contra-ânion”⁴⁶ e a descreveu como “refere-se à indução enantiosseletiva em uma reação que procede por meio de um intermediário catiônico que forma um par iônico com um ânion quiral, enantiomericamente puro, fornecido pelo catalisador”.^46,47

Em 2004, Akiyama⁴⁸ e Terada⁴⁹ aplicaram esse conceito pela primeira vez, de forma independente, na reação de Mannich entre aril-iminas e silil enol éteres e enolatos, fornecendo β-aminoéteres 53 e 54 e cetonas 57, respectivamente (Esquema 14). Os grupos utilizaram como catalisador os fosfatos orgânicos derivados do BINOL 51 (Esquema 14a) e 52 (Esquema 14b) e a alta enantiosseletividade observada foi atribuída à formação de um par iônico entre o íon imínio intermediário e o fosfato quiral (Esquema 14c).

Esquema 14
Trabalhos de Akiyama e Terada empregando fosfatos quirais em reações de Mannich

As principais classes de catalisadores empregadas em catálise por contra-íon são os ácidos de Brønsted quirais e as tioureias (Figura 4). A facilidade de síntese, a variação estrutural e a generalidade desses catalisadores estão dentre as vantagens que possibilitaram seu emprego em diversos tipos de transformações assimétricas, como a redução conjugada de aldeídos⁵⁰ e cetonas,⁵¹ a epoxidação de aldeídos α,β-insaturados,⁵² a abertura de meso-aziridínios, -epissulfônios⁵³ e -halônios,⁵⁴ a reação aldólica de Mukaiyama⁵⁵ e em substituições alílicas.⁵⁶

Figura 4
Principais organocatalisadores e modo de ativação por contra-íon

Recentemente, o conceito de catálise assimétrica dirigida por contra-ânion foi aplicado na síntese total da Estriquinina,⁵⁷ um alcaloide indólico do gênero Strychnos. Uma vez que o uso de diversos ácidos de Lewis quirais havia fornecido apenas misturas racêmicas do TBS-enol éter de silício 61, o emprego da dissulfonimida 60 na adição de cetenoacetais de silício 58 a enais 59 forneceu o enol éter 61 de forma enantiosseletiva (Esquema 15).

Esquema 15
Preparação enantiosseletiva do enol éter de silício 61

Pouco depois dos relatos seminais de Akiyama e Terada, Jacobsen demonstrou o emprego da tioureia 63 na reação tipo Pictet-Spengler de β-indolil etil lactamas e propôs, baseado em resultados experimentais e cálculos computacionais, que a enantiosseletividade da reação seria resultado da interação eletrostática entre o íon imínio intermediário com um complexo formado entre o catalisador e o ânion cloreto (Esquema 16).⁵⁸

Esquema 16
Ciclização de hidroxilactamas empregando tioureia como catalisador

O conhecimento de que tioureias possuem habilidade de complexar-se com uma variedade de ânions⁵⁹ possibilitou o emprego desse tipo de catalisador em reações que apresentam intermediários catiônicos, como imínio,^60,61 oxicarbênio,⁶²N-acilpiridinio^63,64 e carbocátions.⁶⁵

Outros doadores de ligação de hidrogênio também possuem propriedades de indução de quiralidade através de ligação aniônica para gerar um par iônico quiral intermediátio, como exemplificado recentemente por Jacobsen e colaboradores (Esquema 17).⁶⁶ Nesse exemplo, o catalisador 67 se complexa com sililtriflatos por meio de interação com o contra-ânion para formar um complexo quiral estável, capaz de realizar a cicloadição (4+3) entre cátions oxalílicos e derivados do furano. Essa estratégia permite acesso a carbociclos de 7 membros de forma enantiosseletiva, cujo sucesso era limitado até então. Os autores propõem, baseados em cálculos teóricos, que o principal fator responsável pela enantiosseletividade seria uma interação do furano com a porção aromática do complexo quiral, o que promove uma estabilização do estado de transição.

Esquema 17
Cicloadição (4+3) empregando esquaramida como catalisador

Organocatálise via SOMO

Em 2007, MacMillan e colaboradores apresentaram um novo modo de ativação de organocatalisadores, adicionando um oxidante a enaminas formadas in situ a partir da imidazolidinona 71 e aldeídos 69, promovendo reações enantiosseletivas de α-alilação na presença de aliltrimetilsilano 70 em excelentes rendimentos e enantiosseletividades (Esquema 18).⁶⁷

Esquema 18
Primeiro exemplo de reações ativadas via SOMO

Este modo de ativação foi chamado de SOMO em alusão às ativações via enamina e via íon imínio, também conhecidas como ativações HOMO e LUMO, respectivamente. Uma vez que a enamina é formada, ela sofre um processo de transferência de um elétron para o oxidante, formando um cátion radicalar intermediário contendo três elétrons π, com um orbital molecular ocupado por um elétron, ou seja, um orbital SOMO (do inglês, “Singly Occupied Molecular Orbital”).^68,69 Este intermediário pode então sofrer reações radicalares com uma série de nucleófilos ricos em elétrons π, possibilitando diferentes transformações. Os principais organocatalisadores utilizados neste modo de ativação são as 4-imidazolidinonas, que fornecem altos níveis de enantiocontrole, em combinação comumente com oxidantes de cério (IV) (Ce(NH₄)(NO₃)₆), ferro (III) ([Fe(phen)₃](PF₆)₃) ou cobre (II) (Cu(ClO₄)₂, Cu(TFA)₂) (Figura 5).

Figura 5
Principais organocatalisadores e modo de ativação SOMO

Simultaneamente à publicação da reação de α-alilação de MacMillan e colaboradores em 2007, Sibi e Hasegawa reportaram reações de α-oxiaminação de aldeídos 73 na presença de TEMPO (74) e quantidades catalíticas da imidazolidinona 75, FeCl₃ e NaNO₂, em rendimentos moderados a bons e altas enantiosseletividades (Esquema 19, superior).⁷⁰ Neste artigo, os autores propuseram que a reação ocorre através de um mecanismo com ativação via SOMO, com a formação do cátion radicalar a partir da oxidação da enamina formada com a reação entre o aldeído 73 e o catalisador 75, seguido da reação deste cátion com o TEMPO. Entretanto, em 2010, MacMillan e colaboradores demonstraram através de estudos cinéticos, espectrométricos e espectrofotométricos que esta reação prossegue com ativação por enamina tradicional (Esquema 19, inferior).⁷¹

Esquema 19
Reações enantiosseletivas de α-oxiaminação de aldeídos

Cátions radicalares são intermediários reativos, capazes de participar da formação de ligações C-C, C-O, C-N, C-S e C-X. Sendo assim, uma vez que estes intermediários SOMO-ativados são formados, diferentes reações podem ser promovidas, tornando este modo de ativação bastante atrativo. Uma série de reações enantiosseletivas ativadas via SOMO foram relatadas nos últimos anos, tais como reações de alilação, alquilação, enolização, arilação, carbo-oxidação, vinilação, alquinilação de aldeídos, halogenação, ciclização de polienos.^72,73

As reações de cicloadição (4+2) e (3+2) apresentadas por MacMillan e colaboradores ilustram o grande potencial deste modo de ativação. A partir de compostos simples e baratos como aldeídos aromáticos ou β-aminoaldeídos 77 e olefinas conjugadas 78, na presença de imidazolidinona e oxidante, produtos cíclicos funcionalizados com alto valor agregado são formados com excelente eficiência química, regiosseletividade e estereosseletividade (Esquema 20, superior).^74,75 A enamina inicialmente formada a partir da reação do organocatalisador 71 ou 79 e o aldeído 77 perde um elétron na presença do oxidante de ferro, formando o cátion radicalar I que reage estereosseletivamente com a olefina conjugada pela face oposta ao grupo R (metila ou benzila) da porção imidazolidonona, levando ao intermediário II, que é novamente oxidado e forma o carbocátion III que sofre ciclização intramolecular fornecendo o produto (Esquema 20, inferior).

Esquema 20
Reações enantiosseletivas de cicloadição (4+2) e (3+2)

Recentemente, Li e colaboradores empregaram a reação enantiosseletiva de α-arilação de aldeído organocatalisada via SOMO como etapa-chave na síntese total do diterpeno Pseudopteroxazol (83).⁷⁶ O aldeído 81 foi submetido à reação de α-arilação nas condições de MacMillan⁷⁷ fornecendo o tetraciclo 82 em 60% de rendimento como um único diastereoisômero (Esquema 21).

Esquema 21
α-Arilação ativada via SOMO empregada em Síntese Total

Apesar do valor intrínseco desse modo de ativação, cerca de 2 a 2,5 equivalentes de oxidante são requeridos nas reações, o que representa uma grande desvantagem em termos de economia de átomos e produção de resíduos. Para resolver essa limitação, reações utilizando os catalisadores fotorredox passaram a ser investigadas, dando origem a um novo modo de ativação.

Organocatálise via fotorredox

A fotocatálise refere-se ao uso de energia luminosa para aceleração de reações químicas através de uma espécie reativa formada no contato com a luz. Mais precisamente, um fotocatalisador ativado pela absorção de luz é capaz de induzir um substrato, um reagente ou um catalisador secundário a participar de reações radicalares, habilitando reatividades que seriam impossíveis pelo mecanismo iônico tradicional.^78-82

Em 2008, um artigo de MacMillan e Nicewicz foi pioneiro ao trazer a fotocatálise para o universo crescente da organocatálise, através da combinação de ativação via enamina e catalisadores fotorredox, para geração de espécies radicalares a partir de brometos. O mecanismo proposto envolve a aproximação do radical eletrofílico I, gerado a partir da redução do brometo 85 pelo catalisador de rutênio , pela face Si do carbono da enamina II. O radical nucleofílico resultante é então oxidado para formar o imínio IV, posteriormente hidrolisado para levar aos produtos com excelentes enantiosseletividades (Esquema 22, inferior). Com isso, foi possível realizar a α-alquilação enantiosseletiva de diversos aldeídos a partir de compostos α-bromo-carbonílicos (Esquema 22).⁸³

Esquema 22
Primeira aplicação de fotocatálise em reações organocatalisadas

A combinação entre a organocatálise enantiosseletiva e a fotocatálise vem se dando a partir de duas estratégias principais: empregando dois catalisadores em conjunto ou empregando um único catalisador. Na primeira abordagem, um catalisador fotorredox metálico ou orgânico combina-se sinergicamente com um organocatalisador quiral em seus diferentes modos de ativação genéricos, ativando substratos orgânicos a partir da remoção ou doação de elétrons (Esquema 23, parte superior). Na segunda abordagem, a capacidade de organocatalisadores quirais atingirem um estado excitado após a absorção de luz é explorada, promovendo a ativação de substratos orgânicos em reações assimétricas a partir da geração de espécies radicalares sem a necessidade de um outro catalisador (Esquema 23, parte inferior).⁸⁴ Esses processos de oxidação ou redução, e consequente transformação dos substratos orgânicos em espécies radicalares, podem ocorrer através de etapas de SET (do inglês, “Single Eletron Transfer”) ou HAT (do inglês, “Hydrogen Atom Transfer”) ou seja, por etapas de transferência de um elétron ou de transferência radicalar de hidrogênio.^85,86

Esquema 23
Estratégias de combinação entre organocatálise enantiosseletiva e fotocatálise

O grupo de Melchiorre, que vem publicando excelentes trabalhos com reações fotocatalisadas sem uso de catalisadores metálicos, apresentou recentemente a β-alquilação de aldeídos α,β-insaturados 88 utilizando silanos 89, promovida pelo organofotocatalisador derivado de prolina 90, obtendo aldeídos β-alquil-arílicos 91 com excelentes rendimentos e enantiosseletividades (Esquema 24).⁸⁷

Esquema 24
β-Alquilação enantiosseletiva aldeídos insaturados

O mecanismo proposto pelos autores passa pela excitação luminosa do imínio formado entre o catalisador 90 e o aldeído 88. Este imínio, por conta das interações estéricas com o substituinte do catalisador está orientado de forma a minimizar essas interações em sua configuração E. No estado excitado, este imínio é capaz de oxidar o silano, formando um radical centrado em carbono que se aproximará pela face Re do radical β-enaminil II, não bloqueada pelo grupo lateral do catalisador. Essa interação leva à formação da enamina III, que é posteriormente hidrolisada para levar ao produto e regenerar o catalisador para um novo ciclo catalítico (Esquema 24, inferior).

Diversos fotocatalisadores orgânicos vêm sendo empregados como catalisadores fotorredox. Dentre essas substâncias estão cianoarenos, benzofenonas, quinonas, pirílios, quinolinas, xantenos e tiazinas. Destacam-se os trabalhos que reportaram o uso eficiente de organocatalisadores acridínicos e derivados de carbazoil dicianobenzenos, com sínteses descomplicadas e econômicas. Dentre os catalisadores metálicos, destacam-se os complexos polipiridínicos de rutênio e irídio.⁸⁰

De um modo geral, a reatividade mais explorada na organocatálise fotorredox é a funcionalização de compostos carbonílicos. Essas estratégias comumente usam um organocatalisador para gerar uma espécie rica em elétrons que reagirá com o radical gerado pelo substrato e o catalisador fotorredox. Na Figura 6, uma série de funcionalizações de compostos carbonílicos nas posições alfa e beta promovidas por organocatálise fotorredox é apresentada.^88-95 Essa área permanece em constante expansão, oferecendo continuamente novas formas de gerar radicais e explorando diversos tipos de novas conexões. Grandes avanços neste sentido deverão ser feitos nos próximos anos.

Figura 6
Funcionalizações de compostos carbonílicos através de organocatálise fotorredox

Organocatálise via carbeno

Os carbenos consistem em compostos neutros contendo um átomo de carbono divalente com seis elétrons na camada de valência, com instabilidade inerente e alta reatividade. Em contraste com os carbenos clássicos, os carbenos N-heterocíclicos (NHCs) são compostos mais estáveis, devido aos efeitos σ-retiradores e π-doadores dos átomos de nitrogênio adjacentes ao carbono, que ajudam a estabilizar a estrutura do carbeno singleto. Os NHCs vêm sendo bastante explorados, com amplas aplicações tanto como ligantes de metais de transição e elementos do bloco p, quanto como organocatalisadores.^96-99

As primeiras investigações do uso de NHCs como catalisadores datam de 1943, quando Ugai e colaboradores perceberam que sais tiazólicos catalisavam reações de condensação de benzoína. Em 1966, Sheehan e Hunneman apresentaram a primeira versão enantiosseletiva dessa reação, utilizando um sal tiazólico quiral como pré-catalisador, entretanto, o excesso enantiomérico foi de apenas 22%. Estes resultados inspiraram diversos estudos, sendo que somente em 1996, Enders e colaboradores apresentaram condensações de benzoína com enantiosseletividades mais altas, empregando como pré-catalisador o sal triazólico quiral 93, que é desprotonado in situ para a geração do carbeno (Esquema 25).⁹⁶

Esquema 25
Condensação de benzoína enantiosseletiva reportada por Enders et al.

Como consequência da expansão das aplicações de NHCs nos últimos 15 anos, tanto na catálise por metais de transição, quanto na organocatálise, diferentes tipos de carbenos vêm sendo sintetizados, com destaque aos heterociclos tiazólicos, imidazólicos, imidazolínicos e triazólicos contendo grupos substituintes quirais em suas estruturas (Figura 7). Na maioria das reações, o carbeno é gerado in situ a partir da desprotonação do sal correspondente. Esses sais são bastante estáveis e possuem valores de pK_a na faixa de 16 a 24 (em H₂O).⁹⁷

Figura 7
Principais tipos de pré-organocatalisadores NHCs

O intermediário ativado nas diferentes reações organocatalisadas pelos NHCs resulta de um ataque nucleofílico do carbeno à aldeídos. De acordo com o mecanismo proposto por Breslow em 1958, após este ataque nucleofílico, seguido por etapas de desprotonação e reprotonação, é formado um intermediário enaminol, conhecido como intermediário de Breslow (Esquema 26).^96,100 Esse intermediário reage diretamente com eletrófilos, entretanto, dependendo da natureza dos substituintes do aldeído, ele também pode reagir com nucleófilos ou participar de reações pericíclicas. Essa versatilidade vem promovendo desde reações enantiosseletivas de inversão de polaridade, conhecidas também como reações umpolung, tais como condensação de benzoína e reações de Stetter, até reações enantiosseletivas de cicloadição, principais exemplos nas publicações mais recentes.^98,101-104

Esquema 26
Modo de ativação nas reações organocatalisadas por NHCs

Huang e colaboradores reportaram a síntese enantiosseletiva de organosilanos, contendo dois centros estereogênicos contíguos, a partir de reações de cicloadição de Diels-Alder organocatalisadas por NHCs triazólicos entre enolatos, formados a partir da reação entre 95 e o carbeno derivado de 97, e β-sililenonas com excelentes diastereo- e enantiosseletividades, usando condições brandas e com amplo escopo do substrato (Esquema 27).¹⁰⁵

Esquema 27
Síntese enantiosseletiva de organosilanos

Recentemente, Glorius e colaboradores apresentaram reações enantiosseletivas de anelações [5 + 2] de viniletileno e aldeídos insaturados, através de um sistema catalítico de cooperação entre NHC e paládio, levando a lactonas insaturadas de 7 membros com altas enantiosseletividades. Nessa reação, o intermediário π-alil-paládio, formado a partir da descarboxilação de 99, sofre um ataque nucleofílico do enol, formado a partir do intermediário de Breslow derivado de 100, seguido pela ciclização enantiosseletiva e regeneração do NHC e do catalisador de paládio (Esquema 28).¹⁰⁶ No modelo proposto no Esquema 28, pode-se observar que a face Si d o enol Z está bloqueada pelos substituintes do NHC, enquanto a face inferior do intermediário π-alil-paládio está blindada pelos ligantes do paládio, explicando as altas enantiosseletividades da reação.

Esquema 28
Reações enantiosseletivas de anelações [5 + 2]

Organocatálise via transferência de fase

A catálise por transferência de fase envolve o uso de sais de alquilamônio e fosfônio na reação entre duas substâncias em diferentes fases imiscíveis, na qual a interação do reagente nucleofílico com o catalisador aumenta a sua solubilidade em solventes orgânicos enquanto mantém sua nucleofilicidade. No caso desse sal quaternário ser quiral e não racêmico, abre-se a possibilidade de se utilizar esse tipo de catálise em síntese assimétrica.^107,108

Existem dois mecanismos que podem operar nesse tipo de catálise: o mecanismo interfacial de Makosza^109-110 e o mecanismo de extração de Starks.¹¹¹ O primeiro ocorre geralmente em meio básico e envolve a formação do nucleófilo por meio de desprotonação na interface do meio, seguida de troca-iônica com o catalisador para formação de um nucleófilo lipofílico, capaz de solubilizar na fase orgânica. Para evitar a formação do produto em sua forma racêmica e garantir um bom controle da estereoquímica absoluta, o catalisador deve ser capaz de realizar a troca iônica rapidamente e bloquear efetivamente uma das faces do reagente eletrofílico pró-quiral. Esse é o tipo de mecanismo operante, por exemplo, em reações de alquilação assimétrica (Figura 8).^107,108

Figura 8
Mecanismo geral interfacial de Makosza (^*Q⁺ = catalisador quiral)

No segundo mecanismo, o nucleófilo, usado como sólido ou como solução aquosa, é transferido para a fase orgânica por pareamento iônico quiral com o catalisador. Nesses casos, somente o reagente eletrofílico apresenta pró-quiralidade, como é o caso de adições eletrofílicas assimétricas a carbonilas e duplas ligações (Figura 9).¹⁰⁸

Figura 9
Mecanismo geral de extração de Starks (^*Q⁺ = catalisador quiral)

O primeiro relato de alquilação enantiosseletiva utilizando catalisador de transferência de fase foi feito em 1984 por Dolling e colaboradores.^112,113 Neste trabalho, a alquilação da indanona 103 foi realizada na presença do sal de amônio quaternário 104, derivado da cinchona. A eficiência e alta enantiosseletividade foram atribuídas à formação de um par iônico intermediário envolvendo ligações de hidrogênio e interações eletrostáticas e π-stacking, entre o catalisador 104 e o enolato formado a partir de 103, de modo que apenas a face da frente do ânion fica exposta ao agente alquilante (Esquema 29).

Esquema 29
Alquilação assimétrica da indanona 103

Os principais catalisadores utilizados em transferência de fase são sais quaternários de nitrogênio e fósforo quirais associados a um contra-íon. Catalisadores derivados de alcaloides cinchona já haviam sido utilizados em catálise assimétrica com sucesso em reações de diidroxilação¹¹⁴ quando estes foram derivatizados por alquilação em N(1) e empregados pela primeira vez na metilação da fenilindanona 103 (Esquema 29).^112,113 Desde então, diversas gerações de catalisadores foram desenvolvidos (Figura 10) e empregados em reações aldólicas, de alquilação, de epoxidação e Mannich.¹¹⁵

Figura 10
Estrutura geral dos sais de amônio utilizados como catalisadores

O uso de sais de fosfônio como catalisadores quirais de transferência de fase foi relatado pela primeira vez por Shioiri e colaboradores em 1997 na reação aldólica assimétrica entre éteres enólicos de silício e aldeídos.¹¹⁶ Pouco se avançou nesse campo na década que se seguiu, porém, diversos estudos de design de novos catalisadores e suas aplicações foram publicados nos últimos dez anos.⁸⁶ Essa classe de catalisadores é subdividida em três subclasses, dependendo da sua estrutura básica: os sais de p-espirotetraamino fosfônio, os derivados de 1,1’-bisnaftila e os derivados de aminoácidos (Figura 11). Diversos tipos de transformações já foram realizados com sucesso empregando essas classes de sais de fosfônio, dentre eles: aminações, adições conjugadas, reações de Mannich, fluoração, reação de Aza-Henry e dessimetrizações.¹¹⁷

Figura 11
Estrutura geral das classes de sais de fosfônio utilizados como catalisadores

Recentemente, Cai e colaboradores relataram a síntese assimétrica de atropoisômeros não-bisarílicos 108 por meio de substituição nucleofílica aromática intramolecular do precursor 106 na presença do sal de cinchônio 107 (Esquema 30).¹¹⁸ Dois integrantes da classe dos diariléter heptanóides, (-)-Pterocarina e (-)-Galeon, foram sintetizados, demonstrando a importância da catálise por transferência de fase na síntese de produtos naturais.

Esquema 30
Catálise por transferência de fase na síntese de produtos naturais

ORGANOCASCATAS

Por meio de estratégias de síntese orgânica tradicionais, produtos com altíssima complexidade vêm sendo obtidos a custo de diversas etapas, na chamada estratégia “stop and go”, que acaba implicando em perdas de eficiência e aumento de custos nas etapas intermediárias de isolamento e purificação. Uma síntese de muitas etapas torna-se, dessa forma, desfavorável para escalonamento industrial, por exemplo. Utilizar reações em cascata¹¹⁹ é uma estratégia sintética, que visa poupar etapas de isolamento e purificação ao projetar diversas reações que ocorram em etapas sequenciais dentro de um único ambiente reacional (“one-pot”). Essas reações podem se processar com dois ou mais componentes (multicomponente) ou de forma sequencial.¹²⁰ Essa estratégia é inspirada em processos biossintéticos que, via de regra, não possuem etapas de isolamento e purificação. Para isso, os mecanismos biológicos apoiam-se na especificidade e seletividade das enzimas, que levam os substratos simples a produtos complexos com altíssima eficiência e estereoseletividade. Com o advento da organocatálise e seus modos de ativação genéricos, diversas organocascatas, reações em cascata cujas etapas são organocatalisadas, foram pensadas baseando-se na ortogonalidade dos modos de ativação dos diversos substratos presentes.^121,122

Uma revisão minuciosa sobre o desenvolvimento das organocascatas está fora do escopo desta publicação, dada a complexidade do assunto, o grande número de trabalhos publicados e a diversidade das estratégias sintéticas empregadas, mas diversas revisões recentes dedicadas exclusivamente a este tema podem ser encontradas, desde as mais genéricas^120-124 até as mais específicas^125-127 sobre algum tipo particular de cascata.

Uma recente publicação na área mostra a síntese enantiosseletiva de espiro-tiazol-4-onas 113 e 114 através de uma reação multicomponente, cujo mecanismo proposto pelos autores passa por três etapas em cascata (adição de Michael – adição de Michael – adição de Henry), organocatalisadas pelo derivado de esquaramida 112, promovendo sequenciais ativações por ligação de hidrogênio.¹²⁸ Os autores reportam tiazolonas ariladas com boa variabilidade estrutural, com rendimentos de 54% a 94% (apenas dois casos isolados obtiveram misturas complexas, com rendimentos de 28% para apenas um dos diastereoisômeros esperado), razões diastereoisoméricas de 1,8:1 até 4,6:1 e excessos enantioméricos excelentes, a maioria entre 93-99% (Esquema 31).

Esquema 31
Formação de tiazolonas aril-substituídas através de reação tricomponente em organocascata de três etapas

Pode-se perceber, através deste exemplo, como as cascatas permitem, em uma única reação de várias etapas, elevar o nível de complexidade estrutural de forma surpreendente. O rendimento global elevado também seria difícil de ser obtido através de etapas isoladas na síntese tradicional. Destacamos a versatilidade dos organocatalisadores e seus modos genéricos de ativação como instrumentos poderosos neste tipo de reatividade, essencial para os químicos que pensam em sínteses totais de produtos naturais e/ou de interesse farmacêutico.

REAÇÕES ORGANOCATALISADAS SOB CONDIÇÕES DE FLUXO CONTÍNUO

Uma reconhecida desvantagem da organocatálise em comparação à catálise metálica é a alta carga de catalisador necessária, em geral cerca de 20 mol%. Para contornar essas dificuldades, muitos trabalhos foram publicados no sentido de imobilizar organocatalisadores em matrizes sólidas, a fim de, com uso desta catálise heterogênea, possibilitar o fácil reuso do organocatalisador. Essa estratégia abre também possibilidades mais vantajosas para o contato entre a organocatálise e a química de fluxo contínuo.

A química de fluxo vem ganhando cada vez mais espaço entre os químicos sintéticos. Seu uso permite o escalonamento de reações para obtenção de quantidades bem maiores de produto; menores riscos ao lidar com produtos potencialmente perigosos, uma vez que, pontualmente, as quantidades que estão postas a reagir são pequenas; reduz o uso de solventes e evita gastos com purificação de intermediários, já que o sistema permite a compartimentalização de diferentes etapas em sequência, em reatores diferentes, com condições diferentes, dentre outros benefícios. É possível, ainda, ampliar o processo de fluxo, através de estações específicas, para que não apenas reações possam ser feitas em fluxo, mas também outras etapas do processo, como purificação, secagem, etc.

Os catalisadores usados para reações em fluxo podem ser homogêneos, sendo injetados como os reagentes para o fluxo, ou podem estar presentes de forma heterogênea, frequentemente dentro de uma coluna através da qual a mistura de reagentes será percolada, sendo esta última a abordagem mais comum. Nesse segundo sistema, uma quantidade muito maior de catalisador está presente em relação à quantidade de substrato, pontualmente, melhorando a eficiência da catálise em questão, dependendo do tempo de residência, ou seja, o tempo em que reagentes e catalisador ficarão em contato. Além disso, evita-se que catalisador e produtos fiquem em contato muito tempo, diminuindo as chances de inibição ou inativação do catalisador por reações colaterais com o produto de interesse.

Um grande número de publicações vem sendo feito na área, destacadas em excelentes revisões sobre o assunto.^129,130 A maior parte das publicações versa sobre a catálise heterogênea, através do desenvolvimento de organocatalisadores suportados em matrizes sólidas. As principais matrizes utilizadas são matrizes de sílica ou de poliestireno monolíticos, ou seja, de estrutura porosa, altamente permeável e com grande área de superfície para reatividade, unidas ao catalisador através de um espaçador ou conector.

Recentemente, o grupo de Benaglia e Puglisi reportou a redução enantiosseletiva de iminas 115 a aminas secundárias protegidas com p-metóxi-fenila 117, em condições de fluxo e em batelada, usando triclorosilano e organocatalisada por N-picolilimidazolidinonas 116. Esse catalisador foi suportado em sílica e em matriz polimérica, na forma de um copolímero de estireno feito a partir de iniciação radicalar por AIBN, usando divinilbenzeno como cross-linker e uma mistura de tolueno e 1-dodecanol como solventes porogênicos. Condições otimizadas mostram que a matriz monolítica polimérica sintetizada obteve um desempenho superior às matrizes de sílica, sendo utilizadas para a redução de diversas iminas em condições de batelada. Duas iminas diferentes foram reduzidas em condições de fluxo contínuo por mais de 6 horas com excelentes rendimentos de 79-94% e bons excessos enantioméricos, começando com cerca de 85% nas primeiras duas horas, caindo para cerca de 75% após 6 horas de operação contínua para as duas iminas testadas. Através deste método, obteve-se um precursor avançado na síntese de rivastigmina, um fármaco utilizado no tratamento do Alzheimer (Esquema 32).¹³¹

Esquema 32
Redução de iminas em condição de fluxo contínuo organocatalisada com picolilimidazolidinonas imobilizadas em poliestireno

O grupo de Pericàs e colaboradores reportou a síntese de uma diamina vicinal ancorada em poliestireno 122 capaz de catalisar a reação de anelação de Robinson enantiosseletiva para síntese de uma série de cetonas bicíclicas similares às de Hajos-Parrish e Wieland-Miescher, estruturas importantes na síntese de sesquiterpenoides, diterpenoides e esteroides. Em condições otimizadas, a ciclização foi realizada com rendimentos de 62-87% e excessos enantioméricos de 78-94%, após a prévia formação do aduto de Michael a partir da mistura dos reagentes a uma resina comercial contendo DBU (Esquema 33).¹³²

Esquema 33
Anelação de Robinson catalisada por 122 em condições de fluxo contínuo

Na catálise homogênea, um tipo de reação que apresenta grande vantagem no uso em fluxo contínuo é a fotocatálise, uma vez que, pelas dimensões dos reatores, que aumentam muito a superfície de contato, há uma melhor distribuição e aproveitamento da intensidade luminosa, diminuindo o tempo reacional, melhorando a seletividade e o controle das condições da reação como temperatura. Uma revisão, publicada em 2014, mostrou o grande e rápido desenvolvimento desta área da catálise com o uso de condições em fluxo contínuo.¹³³ Em 2016, Reiser e colaboradores¹³⁴ descreveram a síntese de um complexo de irídio Ir(ppy)₂(PIB-ppy), ancorado a um polímero de poliisobutileno. Graças a um sistema de solventes termomórfico entre heptano e acetonitrila, os autores fizeram com que, nas condições reacionais, a reação fosse homogênea, e, após irradiação, em temperatura diferente, o sistema voltasse a sua forma bifásica, possibilitando uma fácil separação entre o catalisador de irídio (na fase de heptano, pronto para ser reciclado) e os produtos, na fase de acetonitrila. Esse sistema foi capaz de promover diversas reações, como ciclizações, deiodações e isomerização de duplas.

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

Em quase duas décadas, a utilização de um número razoável de moléculas orgânicas quirais como catalisadores em transformações orgânicas expandiu-se intensamente com o desenvolvimento de diversos modos de ativação dos catalisadores e suas aplicações em vários tipos de reações. A versatilidade em ativar diferentes espécies reacionais, sendo elas nucleófilos, eletrófilos ou até mesmo espécies radicalares, cria excelentes oportunidades para novas aplicações.

Novos modos de ativação que possibilitem novas reatividades, o uso dos diferentes modos de ativação em novos tipos de reações e o design de novos catalisadores são sem dúvidas aspectos que ainda podem ser explorados. Entretanto, a organocatálise fotorredox, as organocascatas, a organocatálise na química de fluxo contínuo e suas combinações merecem especial atenção nos próximos anos.

A fotocatálise aumentou o alcance da organocatálise e da síntese orgânica como um todo, revolucionando o modo de se pensar desconexões em análises retrossintéticas. Grandes progressos ainda devem ser feitos, uma vez que inovações são reportadas com frequência, levando a novas formas de gerar radicais e a reatividades não convencionais.

As cascatas aumentam a eficiência das sínteses e permitem que estruturas complexas sejam obtidas rapidamente, diminuindo os custos com grupos de proteção e isolamento dos intermediários sintéticos. O emprego da organocatálise em reações em cascata é bastante propício devido aos modos de ativação distintos e à facilidade de serem combinados, à tolerância dos organocatalisadores a diversos grupos funcionais e suas habilidades em promoverem ativações em condições reacionais brandas, além da capacidade de se empregar o mesmo organocatalisador em ativações distintas. Este campo vem atraindo muita atenção e novas combinações ainda devem ser exploradas.

A química de fluxo contínuo, por sua vez, vem se desenvolvendo dentro da catálise assimétrica. A possibilidade de unir organocatalisadores imobilizados com técnicas de fluxo leva a processos sustentáveis, aumentando o tempo de vida desses catalisadores e eliminando uma das principais limitações da área. O grande desafio neste campo é integrar diversos processos, promovendo cascatas em fluxo, e também a expansão da organocatálise fotorredox sob condições de fluxo contínuo.

Frente ao exposto, não há dúvidas que a organocatálise continuará evoluindo nos próximos anos, trazendo diversas inovações para a catálise assimétrica.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao CNPq, à CAPES, à FAPERJ e à UFRJ pelo suporte financeiro.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Maio 2019
• Data do Fascículo
  2019

Histórico

• Recebido
  19 Ago 2018
• Aceito
  19 Dez 2018
• Publicado
  06 Fev 2019