Sínteses totais das enoquipodinas

Total syntheses of enokipodins

enokipodins; quaternary center; enantioselective synthesis

REVISÃO

Sínteses totais das enoquipodinas

Total syntheses of enokipodins

Camila B. Nascimento; Fernando Macedo Jr.^*

Departamento de Química, Universidade Estadual de Londrina, 86057-970 Londrina - PR, Brasil

ABSTRACT

Enokipodins comprises a family of sesquiterpenes isolated from the mushroom Flammulina velutipes. These substances are attractive synthetic targets due to either their biological potential or structural characteristics. Since their isolation, about a decade ago, a considerable number of successful total syntheses have been published. Both via a racemic or enantioselective approach, these studies describe original and creative synthetic routes, particularly concerning the methodology used for constructing the benzylic quaternary center of these natural products. In this brief review, we discuss the reported total synthesis of enokipodins, focusing on the strategy adopted for the quaternary stereogenic center.

Keywords: enokipodins; quaternary center; enantioselective synthesis.

INTRODUÇÃO

Dentre os diversos organismos vivos, os fungos destacam-se por sua versatilidade em produzir compostos naturais complexos, muito dos quais apresentam reconhecida importância farmacológica.

Flammulina velutipes é um fungo comestível da família Tricolomataceae (Hymenomycetes, Basidiomycota), popularmente conhecido no Japão como enokitake.

Os estudos de compostos do seu corpo frutífero resultaram no isolamento de substâncias com ação antitumoral e imunomodulatória. A maioria destes compostos são proteínas, polissacarídeos e glicoproteínas.¹ Também foram isolados deste fungo substâncias como lectinas, esteróis e monoterpentrióis.^2-4

Outras pesquisas demonstraram propriedade antimicrobiana do seu extrato, do qual foram isolados sesquiterpenos oxidados do tipo α-cupareno (Figura 1) denominados enoquipodina A (1), B (2a) C (3) e D (4a).^5,6

Estas substâncias apresentaram resultados promissores quanto a sua atividade antifúngica contra Cladosporium herbarum e quanto a sua capacidade de inibição do crescimento de bactérias gram-positivas de conhecida patogenicidade para seres humanos, como Bacillus subtilis e Staphylococcus aureus.^5,6 A avaliação das doses inibitórias mínimas (DIM) mostrou que os valores para as enoquipodinas A e C para B. subtilis foram tão baixas quanto a do antibiótico penicilina G.^7,8

Mais recentemente, foram relatados os isolamentos das enoquipodinas E à J.⁹ As enoquipodinas I (2d) e J (2e) apresentaram atividades antimicrobianas para B. subtilis (IC₅₀ = 164,3 ± 6,2 µM e IC₅₀ = 151,2 ± 4,5 µM, respectivamente), as enoquipodinas F (2c), I (2d) e G (4b) apresentaram atividades antifúngicas para o fungo Aspergillus fumigatus (IC₅₀ = 78,6 ± 8,2 µM, 233,4 ± 3,8 µM e 235,1 ± 4,2 µM). Foram observadas ainda atividades antioxidantes (IC₅₀ = 229,1 ± 3,6 µM para a enoquipodina J (2e) utilizando 2,2-difenil-1-picrilhidrazila (DPPH).

Estruturalmente, as enoquipodinas apresentam interessantes desafios sintéticos, particularmente devido à presença de um sistema ciclopentânico contendo um centro estereogênico quarternário benzílico.

SÍNTESES DAS ENOQUIPODINAS

As peculiaridades estruturais e o potencial biológico associados às enoquipodinas levaram Srikrishna e colaboradores a desenvolver uma proposta para a primeira síntese total de alguns destes sesquiterpenos.^10-12

Estes autores descreveram a obtenção da (+/-)-enoquipodina A (1) partindo do 2,5-dimetoxitolueno (5) em 10 etapas (Esquema 1). A construção do centro quaternário benzílico do intermediário 9 foi alcançada por meio de um rearranjo de Claisen do álcool alílico 8 utilizando éter etil-vinílico na presença de acetato mercúrico. Após a reação de Grignard do aldeído 9, o fechamento do anel de cinco membros foi realizado por metátese de ciclização de olefinas resultando na obtenção do intermediário 11. A ciclopentanona 14 foi obtida após a oxidação, seguida por alquilação e hidrogenação de 11. Por fim, o tratamento de 14 com tribrometo de boro forneceu a (+/-)-enoquipodina A com 20% de rendimento global.

Os autores também propuseram a obtenção da (+/-)-enoquipodina B (2a) através da clivagem oxidativa do intermediário 14 utilizando nitrato cérico de amônio (NCA).

Como resultado de estudos sobre a obtenção de derivados ciclobutanóis, intermediários chave na síntese de alguns cuparenos, Secci e colaboradores propuseram uma nova rota sintética para a (+/-)-enoquipodina A (Esquema 2).¹³ A síntese tem como material de partida sulfeto de ciclopropilfenila 15 que após metalação, reage com a 4-metil-2,5-dimetoxiacetofenona fornecendo o carbinol quiral 16. O intermediário chave ciclobutanona 17 foi obtido a partir da reação de 16 com ácido p-toluenossulfônico (APTS) em quantidades equimolares. Destaca-se, ainda, uma outra expansão de anel envolvendo o rearranjo semi-pinacol do ciclobutanol 18 que levou à obtenção da ciclopentanona 14, utilizando tanto APTS como eterato de trifluoreto de boro. O produto final (+/-)-1 foi obtido em 5 etapas com 44% de rendimento global.

Luján-Montelongo e Ávila-Zágarra descreveram a obtenção da (+/-)-enoquipodina A (1) em 5 etapas (Esquema 3) baseando-se em estudos de reações de carbociclização regio e estereosseletivas de α-aril-δ-epoxinitrilas.¹⁴

A síntese parte da 4-metil-2,5-dimetoxifenilacetonitrila (19) que, após alquilação com hexametildissilazana de lítio (HMDSLi) e 5-iodo-2-metilpent-2-eno, é convertida no intermediário com o centro quaternário benzílico 20. A α-aril-δ-epoxinitrila 21 foi obtida a partir da oxidação de 20 com ácido m-cloroperbenzóico. O derivado cianociclopentílico 22 foi formado por meio da ciclização regiosseletiva de 21 catalisada por paládio. A ciclopentanona 14 foi obtida após a redução de 22 com hidreto de diisobutilalumínio e oxidação de Dess Martin. O tratamento de 14 com iodeto de cicloexila forneceu a (+/-)-enoquipodina A (1) com 58% de rendimento global.

Em 2004, Kuwahara e Saito propuseram a primeira rota de síntese total enantiosseletiva para as enoquipodinas A (1) e B (2a) (Esquema 4).¹⁵ A partir do 4-metil-2,5-dimetoxibenzaldeído (23), o intermediário quiral 26 foi sintetizado por meio de 7 etapas. Por sua vez, o centro estereogênico foi criado a partir de uma alquilação diastereosseletiva de 26 utilizando sec-butil-lítio e iodeto de metila. Com a remoção do auxiliar quiral derivado do (S)-valinol, o intermediário 28 formado foi convertido na ciclopentenona 12 por meio de uma condensação aldólica intramolecular. A enoquipodina B (2a) foi obtida após dimetilação, seguida da hidrogenação e oxidação de 12. A redução de 2ª, utilizando hidrossulfito de sódio, permitiu ainda a obtenção da enoquipodina A (1) com 15% de rendimento global.

Os mesmos autores relataram a obtenção das enoquipodinas C (3) e D (4a) em cinco e quatro etapas, respectivamente (Esquema 5).¹⁶ O epóxido 29 foi obtido a partir de uma epoxidação estereosseletiva de 13 utilizando peróxido de hidrogênio em meio alcalino. O composto 29 foi convertido em 30 a partir de uma clivagem redutiva utilizando disseleneto de difenila e boroidreto de sódio. Assim, a oxidação de 30 com nitrato cérico de amonio (NCA) levou à síntese da enoquipodina D (4a) com 4% de rendimento global. A enoquipodina C (3), por sua vez, foi sintetizada com 3,5% de rendimento global a partir da redução de 4a.

Em 2009, Yoshida e colaboradores estabeleceram uma nova síntese enantiosseletiva para a obtenção das enoquipodinas A (1) e B (2a) (Esquema 6) a partir do 2,5-dimetoxitolueno.¹⁷ Destaca-se nesta abordagem a construção do centro quartenário por meio da adição do ácido arilborônico 32 a um aleno quiral, catalisada por paládio para a obtenção de 33. Após um rearranjo de Enchenmoser-Claisen, o álcool alílico 33 foi convertido na amida 34. A reação de 34 com metil-lítio seguida pela clivagem oxidativa da ligação dupla forneceu o cetoaldeído 36, que foi transformado no intermediário ciclopentenona 12 a partir de uma condensação aldólica intramolecular. As enoquipodina A (1) e B (2a) foram obtidas a partir de 12 com 6% e 10% de rendimento global, respectivamente, utilizando a mesma metodologia descrita por Kuwahara e Saito.^15,16

Recentemente, Frontier e colaboradores relataram a obtenção da enoquipodina B (2a) em apenas seis etapas a partir do 3-metoxi-4-metilbenzaldeído com 38% de rendimento global (Esquema 7).¹⁸ Os centros quaternários vicinais foram criados em uma única etapa por meio de um processo sequencial envolvendo uma ciclização de Nazarov e um rearranjo de Wagner-Meerwein quimiosseletivo para a obtenção de 38_. A transformação é mediada por um complexo de cobre (II) e um ligante quiral bidentado, cuja estrutura mostrou influenciar tanto os excessos enantioméricos da ciclização quanto a quimiosseletividade do rearranjo catiônico. Embora baixos excessos enantioméricos tenham acompanhado a ciclização (20% e.e.), a utilização do ligante mostrado no esquema abaixo forneceu uma boa quimiosseletividade para a migração do grupo aromático em detrimento à migração de hidreto. O grupo carbometóxi foi removido pela reação de 38 com iodeto de sódio e ácido acético em diglima sob refluxo para a obtenção de 39. A desmetilação de 39 com tribrometo de boro proporciona a obtenção do intermediário 40 que foi facilmente convertido para enoquipodina B (2a) por oxidação com sal de Fremy.

CONCLUSÃO

As enoquipodinas são substâncias importantes devido aos seus potenciais biológicos pouco explorados. Estruturalmente, esta classe de produtos naturais impõe desafios sintéticos, como a construção de anéis ciclopentanos com um centro quaternário benzílico/alílico incorporado.

Dentre as sínteses totais racêmicas das enoquipodinas, diferentes estratégias foram adotadas para a construção de centros quaternários benzílicos/alílicos. Foram empregadas tanto reações clássicas, como o rearranjo de Claisen proposto por Srikrishna e colaboradores^10-12 e a alquilação da 4-metil-2,5-dimetoxifenilacetonitrila (Luján-Montelongo e Ávila-Zágarra),¹⁴ quanto a metodologia descrita por Secci e colaboradores¹³ para a obtenção de ciclobutanóis envolvendo a reação de sulfeto de ciclopropilfenila com derivados da acetofenona.

As abordagens enantiosseletivas bem sucedidas até o momento consistem na criação do centro quaternário por meio de alquilação diastereosseletiva (Kuwahara e Saito)^15,16 ou pela adição de um ácido arilborônico a um aleno quiral catalisada por paládio (Yoshida e colaboradores).¹⁷ Neste contexto, destaca-se ainda como uma metodologia promissora a reação sequencial mediada por complexos quirais de cobre (ciclização de Nazarov seguida pelo rearranjo de Wagner-Meerwein).¹⁸

Sejam racêmicas ou enantiosseletivas, as estratégias descritas até então para a síntese das enoquipodinas inspiram o desenvolvimento de novas metodologias para a obtenção destas substâncias e convidam para o aperfeiçoamento de métodos de síntese de outros centros quaternários estruturalmente similares.

Recebido em 17/09/2013

Aceito em 05/03/2014

Publicado na web em 11/06/2014

• ¹
  Wasser, S. P.; Weis A. L.; Crit. Rev. Immunol. 1999, 19, 65.
• ²
  Wang, H.; Ng, T. B.; Ooi, V. E.; Mycol. Res. 1998, 102, 897.
• ³
  Yaoita, Y.; Matsuki, K.; Iijima, T; Nakano, S; Kakuda, R.; Machida, K.; Kikushi, M.; Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 944.
• ⁴
  Hirai, Y.; Ikeda, M.; Murayama, T.; Ohata, T.; Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998, 62, 1364.
• ⁵
  Ishikawa, N. K.; Fukushi, Y.; Yamaji, K.; Tahara, S.; Takahashi, K.; J. Nat. Prod. 2001, 64, 932.
• ⁶
  Ishikawa, N. K.; Yamaji, K.; Tahara, S.; Fukushi, Y.; Takahashi, K.; Phytochemistry 2000, 54, 777.
• ⁷
  Ishikawa, N. K.; Yamaji, K.; Ishimoto, H.; Miura, K.; Fukushi, Y.; Takahashi, K.; Mycoscience 2005, 46, 39.
• ⁸
  Melo, M. R.; Paccola-Meirelles, L. D.; Faria, T. J.; Ishikawa, N. K.; Mycoscience 2009, 50, 78.
• ⁹
  Wang, Y.; Bao, L.; Yang, X.; Gao, H.; Li, L.; Li, S.; Gao, H.; Yao, X.; Liu, H.; Wen, H.; Food Chem 2012, 132, 1346.
• ¹⁰
  Srikrishna, A.; Rao, M. S.; Synlett 2004, 2, 374.
• ¹¹
  Srikrishna, A.; Lakshmi, B. V.; Ravikumar, P. C.; Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1277.
• ¹²
  Srikrishna, A.; Rao, M. S.; Indian J. Chem. 2010, 49B, 1363.
• ¹³
  Secci, F.; Frongia, A.; Ollivier, J.; Piras, P. P.; Synthesis 2007, 7, 999.
• ¹⁴
  Luján-Montelongo, J. A.; Ávila-Zárraga, J. G.; Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2232.
• ¹⁵
  Kuwahara, S.; Saito, M.; Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5047.
• ¹⁶
  Saito, M.; Kuwahara, S.; Biosci. Biotechnol. Biochem 2005, 69, 374.
• ¹⁷
  Yoshida, M.; Shoji, Y.; Shishido, K.; Org. Lett. 2009, 11, 1441.
• ¹⁸
  Lebœuf, D.; Wright, C. M.; Frontier, A. J.; Chem. Eur. J. 2013, 19, 4835.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Out 2014
• Data do Fascículo
  2014

Histórico

• Recebido
  17 Set 2013
• Aceito
  05 Mar 2014