Diretrizes brasileiras dos distúrbios do metabolismo mineral e ósseo na doença renal crônica da criança e do adolescente

1. Diagnóstico dos distúrbios mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC)

1.1 Avaliação clínica

1.1.1 Em crianças com DRC, realizar história clínica e exame físico procurando alterações dos DMO-DRC (Opinião).

1.1.2 A frequência da avaliação depende da idade do paciente, das alterações encontradas e do estágio da DRC (Opinião).

Racional

Considerando a alta prevalência de deformidades ósseas, de baixa estatura e de fratura nas crianças com DRC, que nem sempre são relatadas, é importante questionar na anamnese e avaliar essas alterações no exame físico1.

1.2 Avaliação das alterações bioquímicas

1.2.1 Recomendamos a avaliação dos níveis séricos de cálcio (Ca), fósforo (P), fosfatase alcalina total (FA), paratormônio-intacto (PTH), bicarbonato (HCO3) e 25(OH)vitamina D em todas as crianças e todos os adolescentes com DRC E2-5D (Evidência).

1.2.2 A frequência da monitorização deve ser baseada na presença e na magnitude das alterações bioquímicas, na velocidade de progressão da DRC, de acordo com o tratamento da DMO-DRC, com o uso de hormônio de crescimento ou transplante renal (Opinião).

1.2.3 A pacientes com DRC E2-5D, recomendamos que as decisões terapêuticas sejam baseadas nas tendências, e não somente em um único valor laboratorial (Evidência).

1.2.4 Em pacientes com DRC E2-5D, os níveis de Ca e P devem ser mantidos dentro dos limites da normalidade para idade (Evidência).

1.2.5 Em pacientes com DRC E5D, recomendamos a manutenção dos níveis de PTH na faixa de 3 a 5 vezes o limite superior da normalidade (Opinião).

1.2.6 Em pacientes com DRC E2-5D, o nível sérico de HCO₃^- deve ser mantido entre 22 e 26 mEq/L (Opinião).

1.2.7 Em pacientes com DRC E2-5D, os níveis de 25(OH)vitamina D devem ser mantidos acima de 30 ng/mL (Opinião).

Racional

Durante o período da infância e da adolescência, ocorre um aumento significativo da massa óssea, em torno de 80%, sendo maior até o 3^º ano e diminuindo até o início da puberdade, quando novamente se eleva e o indivíduo alcança o pico de massa óssea entre os 21 e 25 anos2^,3. O aumento progressivo da massa óssea é causado pelo estado anabólico característico dessa faixa etária, porém doenças crônicas como a DRC podem comprometer esse padrão com a redução da massa óssea final. Na população pediátrica, alterações do metabolismo ósseo podem ocorrer precocemente, já nos estágios iniciais da DRC, como dores ósseas, déficit de crescimento e evoluir com deformidades ósseas e fraturas4^,5. Dessa forma, é importante avaliar o metabolismo ósseo dessas crianças e adolescentes por meio das dosagens séricas de Ca, P, FA, PTH e 25(OH)vitamina D. Importante observar que os valores séricos de Ca e P sofrem variações de acordo com a idade (Tabela 1)5. O nível sérico da FA sofre influência de diversos fatores, entre eles a idade e o sexo, elevando-se conforme o crescimento ósseo e a puberdade. Ela também se difere entre alguns ensaios laboratoriais disponíveis comercialmente (Tabela 2). A FA expressa atividade osteoblástica e, apesar da fração óssea ser mais fidedigna, devido ao seu alto custo, usamos a fosfatase alcalina total6^-9.

Tabela 1.
Valores normais de Ca iônico, Ca total e fósforo conforme a idade.

Faixa etária	Ca iônico (mmol/L)	Ca total (mg/dL)	P (mg/dL)
0-5 meses	1,22 - 1,40	8,7 - 11,3	5,2 - 8,4
6-12 meses	1,20 - 1,40	8,7 - 11,0	5,0 - 7,8
1-5 anos	1,22 - 1,32	9,4 - 10,8	4,5 - 6,5
6-12 anos	1,15 - 1,32	9,4 - 10,3	3,6 - 5,8
13-20 anos	1,12 - 1,30	8,8 - 10,2	2,3 - 4,5

• Fonte: Adaptado da referência 5.

Tabela 2.
Valores de referência de fosfatase alcalina total conforme idade, sexo e metodologia.

Faixa etária	Fosfatase alcalina
	Roche Cobas		Siemens Vista		Beckman Coulter		Ortho Vitros
	F	M	F	M	F	M	F	M
0-14 dias	83 - 248	83 - 248	81,5 - 248,7	81,5 - 248,7	77 - 237	77 - 237	91 - 256	91 - 256
15 dias - 1 ano	122 - 469	122 -469	121,7 - 472,6	121,7 - 472,6	116 - 450	116 - 450	131 - 476	131 - 476
1-10 anos	142 - 335	142 - 335	141,8- 336,4	141,8 - 336,4	135 - 320	135 - 320	151 - 342	151 - 342
10-13 anos	129 - 417	129 - 417	128,1-419,6	128,1 - 419,6	122 - 400	122 - 400	137 - 424	137 - 424
13-15 anos	57 - 254	116 - 468	55,5 - 255,2	114,9 - 471,3	52 - 243	109 - 449	66 - 263	124 - 474
15-17 anos	50 - 117	82 - 331	48,7 - 116,3	80,9 - 333,2	46 - 110	77 -317	59 - 126	91 - 339
17-19 anos	45 - 87	55 - 149	43,1 - 86,1	53,2 - 149,1	41 - 82	50 - 142	54 - 96	64 - 158

• Fonte: Referência 6.
• * ensaio laboratorial
• ** F = sexo feminino; M = sexo masculino

Os níveis séricos do PTH podem se elevar desde o estágio 2, aumentando progressivamente à medida que a função renal deteriora, com o objetivo de manter os níveis de Ca e P em uma faixa adequada10^,11. Os valores ideais de PTH no paciente com DRC, tanto para adulto quanto para criança, ainda são um desafio, principalmente devido à variabilidade dos resultados obtidos por diferentes ensaios de PTH.

O KDIGO de 2017 sugere níveis de PTH entre 2 a 9 vezes o limite superior normal para crianças em diálise, o que corresponde a uma faixa-alvo de 120-540 pg/mL11^,12. Por outro lado, o Grupo de Pesquisa Europeu em Diálise Pediátrica mostrou que a doença de alta remodelação pode ocorrer com níveis mais baixos de PTH do que as diretrizes atuais sugerem13. Reiteram as recomendações de 2006 e sugerem manter os níveis de PTH em até 2 a 3 vezes o limite superior normal em crianças em diálise (120-180 pg/mL). Atualmente, alguns autores sugerem para crianças com DRC estágios 2-3, níveis de PTH 1 a 2 vezes o limite superior da normalidade, e para crianças em estágios 4-5D, valores 1,7 a 5 vezes o limite da normalidade. Consideram que o aumento do PTH seria uma resposta adaptativa à diminuição da função renal nesses pacientes, evitando a hiperfosfatemia, hipocalcemia e a deficiência de calcitriol14. Recentemente, um estudo realizado no Brasil, com biópsias ósseas de 42 crianças e adolescentes em diálise, mostrou que níveis de PTH menores que 2 vezes o valor normal para a idade estavam associados à baixa remodelação óssea15.

Em uma análise prospectiva, o estudo Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) demonstrou que a prevalência de acidose metabólica se correlacionou positivamente com estágios da DRC 2-5D16. Os níveis de bicarbonato sérico dos pacientes < 18 mEq/L comparados com > 22 mEq/L estão associados à maior progressão da DRC, baixa estatura e maior mortalidade17^,18. Por outro lado, níveis de bicarbonato sérico > 32 mEq/L também aumentam a mortalidade17, portanto, recomenda-se cautela quanto à alcalinização rápida ou excessiva, que pode predispor à hipocalemia, ao prolongamento do intervalo QT e à arritmia cardíaca19. Assim, sugerimos manter níveis de bicarbonato sérico entre 22 e 26 mEq/L.

O termo vitamina D engloba tanto o ergocalciferol (vitamina D2) como o colecalciferol (vitamina D3). Ambas sofrem hidroxilação no fígado, formando a 25-hidroxivitamina D (ergocalcidiol e calcidiol), e posteriormente ocorre uma segunda hidroxilação nos rins, formando a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol), que é sua forma ativa20^,21. Pacientes com DRC geralmente apresentam hipovitaminose D por menor exposição à luz solar, diminuição da ingestão de alimentos ricos em vitamina D, perda da proteína carreadora de vitamina D pela urina ou diálise peritoneal, entre outras causas22^,13.

Os níveis séricos são classificados da seguinte forma: suficiência: > 30 ng/mL, insuficiência: 20-30 ng/mL, deficiência: 5-20 ng/mL, deficiência grave: < 5 ng/mL13. Considera-se nível de intoxicação valores maiores que 150 ng/mL.

No caso de crianças com DRC, há poucos estudos avaliando os efeitos da 25(OH)vitamina D sobre o osso e não há um nível ótimo estabelecido. Entretanto, mostrou-se que crianças com 25(OH)vitamina D acima de 30 ng/mL apresentaram retardo na progressão do HPTS23, e outros autores observaram que níveis mais baixos de cálcio e 25(OH)vitamina D foram independentemente associados a um menor volume cortical da tíbia24^,25. Dessa forma, sugerimos manter os níveis de 25(OH)vitamina D acima de 30 ng/mL.

Com relação à periodicidade da avaliação bioquímica para DMO-DRC, sugerimos que seja feita de acordo com os estágios da DRC, a partir do estágio 2, conforme a Tabela 326^,27.

Tabela 3.
Intervalo de monitorização da bioquímica de acordo com os estágios da DRC.

Estágios da DRC	Cálcio, Fósforo e HCO3*	FA	PTH	25(OH)vitamina D
2 a 3	6 a 12 meses	Conforme o valor basal	Conforme o valor basal	Conforme o valor basal e a intervenção terapêutica
4	3 a 6 meses	6 a 12 meses	6 a 12 meses
5 e 5 D	1 a 3 meses	3 a 6 meses	3 a 6 meses

• Fonte: Referências 26 e 27.

1.3 Avaliação das alterações ósseas dos DMO-DRC

1.3.1 Em pacientes com DRC E2-5D, as alterações osteometabólicas podem ser avaliadas pela radiografia dos ossos (Opinião).

1.3.2 Em pacientes com DRC E2-5D, é recomendado considerar a biópsia óssea se os achados clínicos e bioquímicos forem discordantes entre si e/ou na presença de deformidade ou dor óssea, fratura de fragilidade, hipercalcemia e hipofosfatemia persistente (Opinião).

Racional

As evidências para recomendar avaliação radiológica da doença óssea na DRC pediátrica são escassas. De acordo com a Sociedade Internacional de Densitometria Clínica (ISCD), a densitometria óssea (DXA) é o método de escolha para avaliação da densidade mineral e óssea em adultos28. Com relação às crianças, os resultados da DXA não são preditores de risco de fraturas; dessa forma, o KDIGO 2017 não recomenda o uso desse exame nessa faixa etária11. Denburg e cols. observaram correlação entre a alteração na densidade mineral cortical tibial e o risco de fraturas24. Recentemente, um estudo do grupo da Universidade de São Paulo mostrou associação de baixa densidade mineral óssea e defeito de mineralização em crianças com DRC, avaliadas pela DXA15. Mais recentemente, outro estudo, que avaliou baixa densidade mineral óssea pela tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT), não observou correlação com os achados da DXA29. A HR-pQCT é uma técnica tridimensional (3D) que mede a densidade mineral óssea volumétrica e as dimensões do osso cortical, e analisa a microarquitetura óssea trabecular, possibilitando a medida do número, da espessura e da separação das trabéculas ósseas30. Entretanto, em 2011, Bacchetta e cols. não encontraram diferenças nos parâmetros ósseos em 22 crianças e adolescentes com DRC, quando comparados ao grupo-controle de crianças saudáveis31. Por ser uma ferramenta de custo elevado, o uso da HR-pQCT ainda está restrito ao campo das pesquisas científicas. Dessa forma, não recomendamos avaliação radiológica de rotina para essas crianças e esses adolescentes.

Recentemente, a Sociedade Europeia de Nefrologia Pediátrica sugere a realização de radiografia convencional em crianças com dores ósseas, suspeita de fraturas não traumáticas, doenças genéticas com envolvimento ósseo específico, suspeita de necrose avascular e epífise proximal do fêmur e calcificações extraesqueléticas. Além disso, sugerem radiografia de punho esquerdo para avaliação de idade óssea ou radiografia do joelho para avaliar a área metafisária em bebês. Ponderam por um lado o baixo custo do exame e a disponibilidade nos serviços, e por outro lado a baixa sensibilidade do exame, cuja interpretação depende da experiência do radiologista, além da exposição à radiação1.

Crianças e adolescentes com DRC podem apresentar alterações na remodelação óssea e na mineralização32. Tais comprometimentos resultam em risco aumentado de fraturas, dor, deformidades ósseas, déficit de crescimento e afetam a qualidade de vida desses pacientes. Assim, o diagnóstico da osteodistrofia renal é de suma importância e, por vezes, necessitamos do auxílio da biópsia óssea para relacionar os achados clínicos com os histológicos, orientando o tratamento adequado4. A análise histomorfométrica resulta no diagnóstico da osteodistrofia renal, analisados pelo sistema TMV (turnover, volume e mineralização)33. Estudos em crianças brasileiras em diálise mostraram doença de baixa remodelação em 60% dos pacientes15^,34, acompanhada de defeito de mineralização em um terço dessas crianças. Esses achados se assemelham aos de crianças norte-americanas35 e diferem da maioria de outros estudos que mostram doença de alta remodelação36^,37, mesmo em estágios precoces da DRC36. É possível que os achados de baixa remodelação sejam resultantes das terapias com vitamina D e seus análogos. No que diz respeito à mineralização, as alterações estão presentes em estágios precoces da DRC, e se perpetuam nos pacientes em diálise15^,36. Essas alterações podem persistir a despeito do tratamento com calcitriol38.

Tendo em vista o caráter invasivo da biópsia óssea, esforços têm sido realizados na tentativa de se utilizar biomarcadores circulantes e exames de imagem que possam refletir a remodelação e a mineralização óssea. Na prática clínica, PTH e FA sérico aumentados podem caracterizar uma doença de alta remodelação, enquanto o PTH e a FA baixos sugerem doença óssea adinâmica. No entanto, não há um ponto de corte para o PTH e para a FA que possa prever remodelação e mineralização óssea nessas crianças34^,39. Além disso, em estágios precoces da DRC, podem ocorrer defeitos de mineralização antes mesmo das alterações bioquímicas40. Dessa forma, algumas vezes é necessária a indicação de biópsia óssea, para nortear o tratamento.

1.4 Avaliação da calcificação vascular na DMO-DRC

1.4.1 A pacientes com DRC E3-5D, é recomendada a avaliação cardiovascular por ecocardiografia, e sua frequência de monitorização deve ser de acordo com as alterações encontradas (Opinião).

1.4.2 O ecocardiograma pode ser utilizado para avaliar a presença ou ausência de calcificação valvar, como alternativa à tomografia computadorizada (Evidência). Esta é uma conduta preconizada pelo KDIGO 2009 para pacientes adultos, mas ainda não está bem estabelecida na faixa etária pediátrica.

Racional

A doença cardiovascular é a causa mais importante de morbimortalidade para os pacientes pediátricos com DRC, com mortalidade até 30 vezes maior do que nas crianças saudáveis41^,42^,43. A presença de calcificação vascular, valvar e de partes moles aumenta o risco de mortalidade4, e a sua prevalência aumenta com a progressão da DRC.

Os preditores independentes de calcificação de artéria coronariana (CAC) são: tempo em diálise, níveis elevados de Ca, P e PTH44^,45^,46. Outro fator associado à calcificação vascular é a diminuição dos níveis séricos de inibidores de calcificação (fetuína A e osteoprotegerina), causada pela diálise47^,48 e o tratamento das alterações metabólicas com quelantes de P à base de Ca e análogos da vitamina D49, levando à hipercalcemia.

O ecocardiograma é o padrão ouro para o acesso à morfologia e função das valvas cardíacas, e a presença de calcificação valvar é um bom preditor de CAC4_. Por outro lado, a tomografia computadorizada de feixe de elétrons (EBCT) e a tomografia computadorizada “multislice” (MSTC) eventualmente têm sido utilizadas para avaliar e quantificar a calcificação vascular50. Apesar de a literatura propor diversas modalidades de avaliação da calcificação, sabemos que esses exames não são realizados rotineiramente na prática médica pediátrica.

2.Tratamento da DMO-DRC

2.1 Controle dos níveis séricos de Ca, P e vitamina D

2.1.1 Para pacientes com DRC E2-5D, sugerimos um diário alimentar de 24 horas para identificar as principais fontes dietéticas de Ca e P, incluindo os aditivos contendo P presentes nos alimentos processados (Opinião).

2.1.2 Sugerimos que a ingestão total de Ca (incluindo dieta, medicamentos e quelantes de P) deva estar dentro da sugestão de ingestão dietética (SDI) (Opinião).

2.1.3 Para lactentes jovens ou em situações especiais, como hipocalcemia persistente, a ingestão de Ca pode ser mantida duas vezes acima da SDI, somada à suplementação de Ca, vitamina D e/ou uso de dialisato com alto teor de Ca (Opinião).

2.1.4 Quando o nível sérico de Ca for maior que o limite superior para a idade, é recomendado descontinuar o uso de vitamina D, calcitriol ou análogos da vitamina D, e substituir o quelante de fósforo à base de Ca pelo sevelamer (Opinião).

2.1.5 Sugerimos que a ingestão alimentar de P deva estar dentro da SDI para a idade, desde que não comprometa a nutrição adequada (Opinião).

2.1.6 Para pacientes com DRC E2-5D e hiperfosfatemia, sugerimos reduzir a ingestão de P dietético até o limite inferior da SDI, sem comprometer a nutrição (Opinião).

2.1.7 A pacientes com hiperfosfatemia, apesar da restrição dietética de P, recomenda-se a introdução de quelante de fósforo (Opinião).

2.1.8 Dar preferência ao uso de quelantes à base de cálcio, caso não haja hipercalcemia (Opinião).

2.1.9 A pacientes dialíticos e com hiperfosfatemia persistente, é recomendado o aumento da frequência e/ou tempo da diálise (Evidência).

2.1.10 A pacientes com hipofosfatemia persistente, é recomendado aumentar a ingestão de P na dieta e, se necessário, suplementar P, particularmente naqueles em diálise diária ou com perda renal de P (Opinião).

2.1.11 A crianças com deficiência ou insuficiência de 25(OH)vitamina D, é recomendado que as alterações sejam corrigidas como para a população geral.

Racional

O tratamento da DMO-DRC na população pediátrica é especialmente difícil devido à demanda do esqueleto em crescimento. Sem o adequado controle das alterações metabólicas, pode ocorrer raquitismo, fraturas, déficit de crescimento, hiperparatireoidismo secundário, além de doença óssea adinâmica, calcificação vascular51, aumentando a mortalidade e piorando a qualidade de vida.

De acordo com dados epidemiológicos, níveis elevados de fósforo, e até mesmo níveis dentro da normalidade, estão associados a um maior risco de eventos cardiovasculares e/ou mortalidade4. A introdução da dieta pobre em P deve ser cautelosa, visto que, na população pediátrica, restrições alimentares rigorosas podem levar a uma baixa mineralização óssea, prejudicando o crescimento32^,52.

Recentemente, o Pediatric Renal Nutrition Taskforce adotou uma abordagem de recomendação de valores de Ca e P que se baseiam na média de dois desvios-padrão dos valores internacionais previamente publicados, que denominou Sugestão de Ingestão Dietética (SDI)53 (Tabela 4).

Tabela 4.
Sugestão de ingestão dietética para cálcio e fósforo em crianças com DRC 2-5D.

Idade	SDI cálcio (mg)	SDI fósforo (mg)
0 a 4 meses	220	120
4 a 12 meses	330-540	275-420
1 a 3 anos	450-700	250-500
4 a 10 anos	700-1000	440-800
11 a 17 anos	900-1300	640-1250

• Fonte: Referência 53.

Uma das dificuldades na restrição do P dietético deve-se ao consumo de alimentos que contêm aditivos de P, visto que promovem aumento desse íon em até duas vezes, comparados aos alimentos não processados. Quando há controle na ingestão de P, deve-se atentar para a quantidade de proteínas ofertadas diariamente, a fim de que a dieta não fique hipoproteica. A recomendação é de uma dieta normoproteica para as crianças, visando a uma taxa de crescimento normal, ainda que 50% das fontes de proteína sejam de alto valor biológico5.

A dieta com baixo teor de P deve ser individualizada, para que não seja muito restritiva e forneça nutrientes de acordo com as necessidades de cada paciente, levando em consideração o acesso aos alimentos, hábitos e preferências alimentares. Tais fatores contribuem para que o paciente tenha uma melhor adesão ao programa alimentar, que deve ser orientado por uma nutricionista experiente.

Frequentemente, o paciente com DRC e hiperfosfatemia, apesar da aderência à dieta, não consegue um bom controle do P, sendo necessário usar os quelantes de P; naqueles em hemodiálise, otimizar a hemodiálise, o tempo e a frequência das sessões.

O carbonato de cálcio (CaCO₃) é um quelante de P eficaz, barato, com poucos efeitos colaterais e a primeira opção de tratamento, entretanto seu uso depende dos níveis séricos de Ca e da quantidade necessária para controlar os níveis de P, sempre com o cuidado de se evitar hipercalcemia54. Além disso, a solubilidade do CaCO₃ é maior em meio ácido, portanto não deve ser ofertado juntamente como bicarbonato de sódio. Alguns serviços preferem usar o acetato de cálcio considerando a solubilidade em uma faixa mais ampla de pH e uma eficácia um pouco melhor que o CaCO₃ como quelante de fósforo, no entanto essa preparação apresenta maiores efeitos colaterais55.

O sevelamer é um quelante de P sem Ca, igualmente eficaz aos quelantes de cálcio, mas que pode apresentar efeitos colaterais gastrointestinais. A dose de sevelamer recomendada deve ser proporcional ao teor de P da dieta, sendo sugerido, na faixa etária acima de 10 meses e menores de 2 anos, 140 ± 86 mg/kg/dia (5,38 ± 3,24 g/dia)56. Para crianças maiores de 2 anos e adolescentes, a dose inicial é de 400 ou 800 mg, 3 vezes ao dia, nas refeições principais, com a média final de 140-163 mg/kg/dia (5,38 até 6,7g/dia)57^,58.

Com relação ao Ca, como referido previamente no texto, o balanço ósseo muda ao longo da vida, dependendo das taxas relativas de formação e reabsorção óssea. O manejo da ingestão oral e/ou enteral de cálcio em crianças com DRC é um problema desafiador para médicos e nutricionistas. Se por um lado o fornecimento insuficiente de cálcio pode causar alteração na mineralização óssea, aumentar o risco de fraturas e comprometer o crescimento, por outro a sobrecarga de cálcio pode estar associada a risco de calcificação vascular e eventos cardiovasculares5. Na população pediátrica, é importante manter o equilíbrio do Ca no intuito de garantir o crescimento adequado e o ganho de massa óssea59. Para os pacientes com hipercalcemia, deve-se suspender o uso de quelantes à base de Ca e análogos da vitamina D até a normalização dos níveis séricos de Ca53.

A hipovitaminose D é muito frequente em pacientes com DRC, tanto em adultos quanto em crianças, e dificilmente se corrige apenas com dieta, visto que a ingestão de alimentos ricos em vitamina D - como óleo de fígado de bacalhau, peixes (atum, salmão e sardinha), fígado, gema de ovo, leite e queijos fortificados53 - é insuficiente, pois esses alimentos não são habitualmente consumidos por nossa população. Assim, orientamos sua suplementação quando os níveis de 25(OH)vitamina D estiverem abaixo de 30 ng/mL13. A Tabela 5 mostra o esquema de tratamento para hipovitaminose D26.

Tabela 5.
Recomendação de doses da suplementação de vitamina D2 ou D3 na DRC estágios 2-5D.

Nível sérico de 25(OH)vitamina D	Grau de deficiência	Dose de 25(OH)vitamina D (oral)	Duração	Controle sérico da 25(OH)vitamina D*
< 5 ng/mL	Grave	8.000 UI/dia por 4 sem ou 50.000 UI/sem por 4 sem e após, 4.000 UI/dia por 2 meses ou 50.000 UI, 2x/mês por 2 meses	3 meses	DRC 2 a 5: 3 meses DR C5D: mensal
5-15 ng/mL	Moderada	4.000 UI/dia por 3 meses ou 50.000 UI 2x/mês por 3 meses	3 meses	DRC 2 a 5: 3 meses DRC 5D: mensal
16-30 ng/mL	Insuficiência	2.000 UI/dia ou 50.000 UI/mês	3 meses	DRC 2 a 5: 3 meses DRC 5D: mensal

• Fonte: Referência 26.

2.2. Controle do hiperparatireoidismo secundário (HPTS)

2.2.1 A pacientes em DRC E3-5, recomenda-se o uso de calcitriol e vitamina D para a manutenção dos níveis séricos de PTH na faixa apropriada para o estágio da DRC (Opinião).

2.2.2 Para pacientes com DRC E3-5D e HPTS, sugerimos o uso de calcitriol ou análogos da vitamina D, se os níveis séricos de Ca e P estiverem dentro dos limites da normalidade (Evidência).

2.2.3 A pacientes com DRC E5D e HPTS, cujos níveis séricos de Ca e/ou P não permitirem o uso de calcitriol ou análogos da vitamina D, recomenda-se iniciar o tratamento com cinacalcete (Opinião).

2.2.4 O cinacalcete não deve ser utilizado em pacientes com cálcio sérico abaixo do valor de referência (Opinião).

2.2.5 A pacientes com DRC E5D e HPTS grave, a associação de calcitriol ou análogos da vitamina D com cinacalcete é recomendada para otimização do tratamento (Opinião).

2.2.6 A pacientes com DRC E5D e HPTS grave que não respondam ao tratamento clínico, é recomendada a paratireoidectomia (Evidência).

Racional

O PTH é um importante marcador bioquímico da DMO-DRC, mas, embora esteja associado a alterações na remodelação e na mineralização óssea, os níveis séricos ideais ainda são motivos de debate. É importante considerar o potencial de crescimento linear das crianças, lembrando que o déficit de crescimento que ocorre é multifatorial e que o PTH isoladamente não é um marcador ideal, variando a associação entre PTH e crescimento14^,60. Essa discussão é importante nas tomadas de decisões terapêuticas, pois, de qualquer forma, o tratamento do HPTS conta com o controle do fósforo, do cálcio e o uso de vitamina D e seus análogos, como discutido acima.

Nos pacientes com DRC avançada, os análogos da vitamina D, como o calcitriol, são rotineiramente utilizados no controle do HPTS. Apesar de alguns nefrologistas pediátricos fazerem uso do calcitriol na forma de pulsoterapia, essa forma não está bem estabelecida na literatura. Schmitt e cols. abordaram o uso de calcitriol diário e intermitente com doses comparáveis durante um ano, e concluíram que não houve diferença entre os grupos, sendo que ambos reduziram os níveis de PTH61^,62. O esquema inicial para o uso do calcitriol está demonstrado nas Tabelas 6 e 7 26.

Tabela 6.
Recomendação para dose inicial de calcitriol nos pacientes pediátricos com DRC E2-4.

Ca sérico	P sérico	Fosfatase alcalina	Paratormônio	Calcitriol
Normal	Normal	Normal/Aumentado	< 2x o valor de referência	---
Normal	Normal	Normal/Aumentado	> 2x o valor de referência	Considerar o uso (máximo 0,25 mcg/dia)

• Fonte: Adaptado da referência 26.

Tabela 7.
Recomendação para dose inicial de calcitriol nos pacientes pediátricos com DRC 5-5D.

Ca sérico	P sérico	Fosfatase alcalina	Paratormônio	Calcitriol
Normal	Normal	Normal/Aumentado	2 a 9x o valor de referência	Iniciar com 0,25 mcg/dia e conforme evolução aumentar progressivamente até 1 mcg/dia
Normal	Normal	Normal/Aumentado	≥ 9x o valor de referência

• Fonte: Adaptado da referência 26.

O paricalcitol é um análogo seletivo da vitamina D, que se diferencia do calcitriol por reduzir efeitos colaterais como a hipercalcemia e a hiperfosfatemia. Estudos em pediatria demonstraram que o uso do paricalcitol foi eficaz na redução dos níveis de PTH, sem o aumento de Ca e P63^,64. Porém, no Brasil, só temos a forma injetável e não está liberado para menores de 18 anos.

O cloridrato de cinacalcete é um modulador dos receptores sensíveis de Ca (CaSR) que auxilia na redução do PTH65^,66, e está disponível para uso pediátrico. Em 2017, a Agência Europeia de Medicina aprovou o uso do cinacalcete para o tratamento do HPTS em crianças dialíticas maiores de 3 anos que não apresentaram controle adequado dos níveis de PTH com análogo da vitamina D67. Recomendam a dose inicial de cinacalcete de ± 0,2 mg/kg/dia com base no peso seco, por via oral ou por sonda nasogástrica, e pode ser aumentada 0,2 mg/kg/dia até uma dose diária máxima de 2,5 mg/kg (não excedendo 180 mg). Esses aumentos dependem dos níveis de PTH e de cálcio corrigido para albumina, que deve permanecer > 2,2 mmol/L, sendo que a droga deve ser suspensa se os níveis de cálcio estiverem abaixo desse valor. Os intervalos de titulação da dose devem ser de pelo menos 4 semanas. A dose do cinacalcete deve ser reduzida quando os níveis de PTH estiverem entre 100 e 150 pg/mL, ou quando diminuir muito rapidamente. Descontinuar o cinacalcete quando as concentrações de PTH estiverem abaixo da faixa-alvo. Os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados uma semana após o início da terapia, semanalmente durante a fase de aumento da dose, e pelo menos mensalmente quando a dose de manutenção for estabelecida, no paciente estável. Os níveis séricos de PTH devem ser verificados mensalmente. Importante alertar os cuidadores sobre sintomas de hipocalcemia nas crianças, como: parestesia, mialgia, cãibras, tetania e convulsões. Além disso, orientar quanto à interação com outros medicamentos, e sobre o monitoramento do cálcio sérico. Caso a droga seja suspensa, pode ser reiniciada com uma dose mais baixa quando os níveis de cálcio sérico voltarem ao limite superior da faixa normal. Sohn e cols. avaliaram o uso do cinacalcete, dose única, em crianças menores de 6 anos e demonstraram a segurança da medicação65. Outro estudo, também para avaliação da segurança do cinacalcete, mostrou resultados semelhantes com poucos efeitos adversos, como hipocalcemia.

As crianças com hiperparatireoidismo grave que não respondem ao tratamento clínico devem ser encaminhadas para paratireoidectomia (PTx). A técnica recomendada é a subtotal, visto que diminui o risco de hipoparatireoidismo e as complicações após possível transplante renal. No entanto, poucos centros no país realizam esse procedimento em crianças.

É importante o monitoramento adequado dessas crianças em tratamento para o HPTS, pois tanto a vitamina D ativa quanto o uso de calcimiméticos podem resultar na supressão da remodelação óssea, causando doença óssea adinâmica e contribuindo para déficit de crescimento. Além disso, se o calcitriol pode causar hipercalcemia, aumentando o risco de calcificação vascular, o calcimimético pode levar à hipocalcemia, resultando em alteração na mineralização óssea e arritmia66.

Ressaltamos que o PTH é apenas uma peça do quebra-cabeça e que se deve monitorar atentamente o crescimento dessas crianças, as comorbidades ósseas, assim como as comorbidades cardiovasculares, a acidose metabólica e a anemia, visando a uma melhor qualidade de vida e menor mortalidade.

2.3 Tratamento com hormônio do crescimento

2.3.1 A lactentes com DRC E2-5D, recomenda-se que a avaliação do crescimento linear seja feita a cada 3 meses (Evidência).

2.3.2 A crianças e adolescentes com DRC E2-5D, recomenda-se que a avaliação do crescimento linear seja feita ao menos anualmente (Evidência).

2.3.3 A crianças e adolescentes com DRC E2-5D, que evoluem com déficits de altura, é recomendado o tratamento com hormônio de crescimento humano, após avaliação nutricional e correção da acidose e das anormalidades bioquímicas da DMO-DRC (Evidência).

Racional

A baixa estatura tem um impacto negativo na qualidade de vida, na autoestima e no relacionamento social e está associada ao aumento da mortalidade68^,69. A deficiência de crescimento pode ser definida como altura abaixo do percentil 3 para idade e sexo e a velocidade de crescimento abaixo de percentil 2570. Cerca de 40% das crianças com DRC apresentam déficit de crescimento e estatura abaixo do percentil 371. A etiologia do déficit de crescimento na DRC é multifatorial e inclui retardo de crescimento intrauterino, desnutrição, inflamação, distúrbios mineral e ósseo (DMO), acidose metabólica, anemia, distúrbios hormonais, entre outros70^,72.

Ensaios clínicos randomizados demonstraram que o GH estimula o crescimento em crianças pré-púberes em tratamento conservador, em diálise e após transplante renal73.

A Sociedade Europeia de Nefrologia Pediátrica recomenda que crianças acima de 6 meses com DRC estágio 3-5D que apresentarem deficiência persistente de crescimento podem ser tratadas com GH, desde que outros fatores de risco potencialmente tratáveis para o retardo de crescimento tenham sido afastados ou tratados, e que a criança tenha potencial de crescimento e seja monitorizada. As contraindicações ao tratamento são a hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, presença de PTH > 500 pg/mL, retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave, durante o primeiro ano após o transplante renal, pacientes críticos e com neoplasia maligna ativa. A dose de GH usada nos estudos observacionais foi de 28 a 30 unidades internacionais (UI)/m² por semana (equivalente a 0,045 a 0,05 mg/kg por dia)72.

Um estudo alemão com pacientes pré-púberes com DRC em tratamento conservador e em diálise observou ganho estatural na resposta ao tratamento com GH e associação positiva com a função renal residual e com altura alvo, mas negativa com idade do início do tratamento74. Recomenda-se que seja ponderado o custo-benefício e informado ao paciente e aos responsáveis que a resposta ao tratamento é individual72.

2.4 Avaliação e tratamento da doença óssea no transplante renal (TxR)

2.4.1 Monitoramento do Ca, P, FA, PTH e 25(OH)vitamina D após o TxR

2.4.1.1 No período precoce (0-3 meses):

• Avaliar o Ca e o P séricos semanalmente, até estabilização (Evidência).

• Avaliar o PTH e FA no momento do TxR (Opinião).

• Avaliar vitamina D (Evidência).

2.4.1.2 No período de 3-12 meses, a frequência de avaliação dependerá da magnitude das alterações bioquímicas e das terapêuticas estabelecidas:

• Avaliar Ca e P mensalmente (Opinião).

• Avaliar PTH e FA no 6^º e 12^º mês (Opinião).

• Avaliar vitamina D a cada 6 meses, ou a cada 3 meses, em caso de suplementação (Opinião).

2.4.1.3 No período tardio (> 12 meses), a frequência de avaliação dependerá da função do enxerto renal e da estabilização das alterações bioquímicas anteriormente detectadas (Opinião).

• No caso de perda progressiva da função do enxerto, deverão ser seguidas as mesmas recomendações dos pacientes com DRC em tratamento conservador (Evidência).

• DRC 1-3T: Ca, P, FA (6-12 meses) e PTH 1 vez ao ano.

• DRC 4T: Ca, P, FA, PTH (3-6 meses).

• DRC 5T: Ca, P, FA (1-3 meses) e PTH de 3/3 meses.

• Monitorar vitamina D a cada 6 meses, ou a cada 3 meses, em caso de suplementação (Opinião).

• Aos pacientes com calcificação vascular e/ou valvar é recomendado fazer ecocardiograma anualmente (Opinião).

2.4.2 Tratamento dos DMO-DRC

• A hipovitaminose D deve ser corrigida utilizando as mesmas recomendações para a população com fator de risco (Evidência).

• A suplementação de vitamina D deve ser suspensa na presença de hipercalcemia (Evidência).

• No caso de pacientes com HPTS persistente, considerar o uso de calcitriol.

• No caso de pacientes com HPTS persistente e hipercalcemia, considerar o uso de cinalcalcete (Opinião).

• É recomendado considerar biópsia óssea para pacientes com HPTS que não respondem ao tratamento habitual (Opinião).

• Aos pacientes com HPTS persistente que não apresentarem controle adequado com tratamento clínico, indicar a paratireoidectomia (Evidência).

Racional

O transplante renal bem-sucedido corrige muitas das anormalidades associadas à DRC, mas algumas vezes os distúrbios mineral e ósseo permanecem e devem ser controlados. Essencialmente, a doença óssea pós-transplante é devida à doença óssea prévia, adquirida durante a evolução da DRC, ao comprometimento ósseo decorrente do uso de imunossupressores, principalmente dos corticosteroides75 e ao tempo de sobrevida do enxerto.

A hipofosfatemia ocorre em grande parte dos pacientes logo após o transplante, devido à ação fosfatúrica do FGF23 e PTH, mas, assim que a função renal se estabiliza, o P retorna aos níveis normais76^,77. Habitualmente, espera-se uma resolução espontânea da hipofosfatemia, exceto nos casos graves que requerem reposição.

A hipercalcemia pode ocorrer nos primeiros meses após o TxR, em decorrência da persistência do HPTS, desenvolvido durante o período de diálise. Embora o HPTS geralmente se resolva nos primeiros 12 meses após o TxR78^,79, o cinacalcete deve ser considerado naqueles pacientes cuja hipercalcemia persista durante o 1º ano de TxR77.

A hipovitaminose D acomete em torno de 50% dos pacientes transplantados e deve ser corrigida, seguindo as mesmas recomendações para crianças com DRC antes do transplante80.

A incidência de HPTS persistente (HPTSp) pode variar em torno de 50%, entretanto não é frequente em crianças, visto que o enxerto funcionante normaliza a maioria das alterações metabólicas. Assim, após o TxR ocorre uma queda progressiva dos níveis de PTH, que frequentemente se normalizam no fim de 6 meses78^,81. Mas, se o HPTS for persistente, recomenda-se o uso de vitamina D ativa (calcitriol). Na vigência do tratamento com calcitriol ou cinacalcete, deve-se ter cuidado para não causar a doença óssea adinâmica82^,83, lembrando que alguns pacientes apresentam baixa remodelação óssea mesmo com níveis séricos moderadamente elevados de PTH84.

Dados de biópsia óssea de crianças transplantadas renais, com função estável do enxerto, indicam que 67% dos pacientes apresentam formação óssea normal; 10%, doença óssea adinâmica; e 23% cursam com HPTSp85.

A PTx deve ser considerada quando os pacientes apresentam HPTSp com níveis de Ca sérico persistentemente acima de 12,5 mg/dL por mais de 12 meses pós TxR86 e sem reposta ao uso de cinacalcete.

A osteonecrose é a complicação esquelética mais debilitante associada ao transplante de órgão, ocorrendo em cerca de 15% dos pacientes nos primeiros 3 anos de transplante. A osteonecrose, que também acontece após transplante de outros órgãos, infere que os glicocorticoides desempenham um papel crítico na patogênese desse distúrbio80.

Uma perda óssea significativa pode ocorrer precocemente, cerca de 3 a 6 meses após o TxR, e vários fatores estão envolvidos, como HPTS persistente, imobilização prolongada, função renal e, principalmente, uso de imunossupressores, especialmente os corticosteroides87. Outro fato a considerar é a dose diária e cumulativa de glicocorticoides, que parece estar inversamente relacionada à taxa de crescimento pós-transplante. A administração de corticosteroides em dias alternados melhora o crescimento das crianças, e o crescimento é ainda mais expressivo quando os esteroides são completamente retirados88.

Em adultos, a DXA é capaz de prever fraturas, e a atual diretriz recomenda que seja realizada também em pacientes transplantados. Para pacientes pediátricos transplantados, valores normais de densidade mineral óssea podem ser obtidos pela DXA, desde que sejam corrigidos pelo grau do retardo de crescimento. Entretanto, a DXA não determina o risco de fraturas, e na prática clínica o uso desse exame nos pacientes TxR também não é recomendado pelas Diretrizes pediátricas de DMO-DRC.

A incidência de fratura nos primeiros 6 meses pós-TxR é em torno de 10%. Apesar da melhora do HPTS, da normalização da massa muscular e do osso trabecular em 12 meses, a ação do corticosteroide promove déficit persistente nas dimensões do osso cortical e na resistência óssea89.

A doença cardiovascular continua sendo a principal causa de morte após o TxR. No período pós-transplante, a presença de hipertensão está fortemente ligada ao aumento da espessura médio-intimal e à baixa distensibilidade dos vasos em crianças avaliados pelo ultrassom90. Alterações no metabolismo mineral também contribuem para a doença cardiovascular, considerando que algum grau de comprometimento da função renal persiste na maioria dos pacientes, mesmo com o enxerto funcionante. Dessa forma, é fundamental que essas alterações sejam avaliadas nos primeiros 12 meses pós-TxR, e sempre que houver perda da função renal.

O TxR não reverte a calcificação vascular, entretanto ela pode ser evitada quando é possível realizar o TxR preemptivo. Sabemos que o cenário ideal para o sucesso do TxR seria o controle da doença óssea no período pré-transplante.

Em conclusão, o distúrbio mineral ósseo é frequente, grave e de difícil tratamento. Embora as evidências sejam escassas, nos empenhamos na revisão das recomendações mais atuais, e esperamos que esta diretriz possa contribuir como um guia para avaliação e tratamento de crianças e adolescentes com DMO-DRC.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Dez 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  29 Jun 2021
• Aceito
  09 Jul 2021