Tratamento do Hiperparatiroidismo secundário (HPTS)

Pacientes com DRC E3-5

Os níveis ideais de PTH não estão estabelecidos para pacientes com DRC E3-5 (Evidência).

1.1 Se os níveis séricos de PTH estiverem em elevação progressiva ou persistentemente acima do valor de referência para o método, deve-se avaliar os níveis séricos de cálcio (Ca), fósforo (P), fração de excreção urinária de P (se disponível), fosfatase alcalina (FA) e 25-hidroxivitamina D (25-vit D) (Evidência).

1.2 As alterações encontradas devem ser corrigidas: sais de Ca para hipocalcemia, orientação dietética e/ou uso de quelantes de P para hiperfosfatemia e uso de ergocalciferol (vitamina D2) ou colecalciferol (vitamina D3) para hipovitaminose D (Evidência).

1.3 Para pacientes com níveis de PTH persistentemente elevados, apesar da correção dos parâmetros citados nos subitens 1.2, o tratamento com calcitriol, na dose inicial de 0,25-0,5 mcg/dia, deve ser considerado (Evidência).

Pacientes com DRC E5D

Os níveis de PTH para pacientes com DRC E5D devem ser mantidos dentro do nível-alvo de 2 a 9 vezes o valor superior do método.

2.1 Para pacientes com PTH em elevação progressiva, mesmo que dentro do nível-alvo, ou acima de 9 vezes o valor de referência para o método, medidas de controle do Ca e P e o uso de análogos da vitamina D (como o paricalcitol) e/ou calcimiméticos (como o cinacalcete) devem ser implementados (Evidência).

Para a escolha da droga para iniciar o tratamento do HPTS, devem ser levados em consideração os níveis séricos do Ca e P.

3.1 Na presença de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia, o uso de paricalcitol deve ser evitado. Nesse caso, recomenda-se iniciar o tratamento com cinacalcete (Evidência).

3.2 Em caso de hipocalcemia, o uso de cinacalcete deve ser evitado até a correção da hipocalcemia. Recomenda-se iniciar o tratamento com paricalcitol (Evidência).

3.3 O uso do calcitriol oral na forma de pulsoterapia está reservado para pacientes em tratamento conservador, em diálise peritoneal e naqueles com HPTS persistente pós-Tx, com disfunção do enxerto (Opinião).

Pacientes tratados com paricalcitol que desenvolvam hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia devem ter a dose da medicação reduzida ou suspensa e, se necessário, acrescentar o cinacalcete ao esquema terapêutico (Evidência).

Pacientes tratados com cinacalcete, que desenvolvam hipocalcemia, devem ter sua dose reduzida ou suspensa e, se necessário, acrescentar paricalcitol ao esquema terapêutico (Evidência).

A associação de paricalcitol e cinacalcete é recomendada para otimizar o controle dos níveis séricos de PTH (Evidência).

A titulação da dose de paricalcitol e cinacalcete pode ser feita a cada 2-4 semanas, com monitorização dos níveis séricos de Ca, P e PTH, com o objetivo de mantê-los dentro de seus níveis-alvo (Opinião).

Pacientes que apresentem níveis séricos de PTH abaixo de 150 pg/mL devem ter o uso de paricalcitol e/ou cinacalcete suspensos (Evidência).

Pacientes que não respondem ao tratamento farmacológico do HPTS, com paricalcitol e/ou cinacalcete, devem ser encaminhados para paratireoidectomia (Evidência).

Racional

O HPTS é uma doença progressiva, associada ao aumento de morbidade e mortalidade. Apesar das restrições, apenas as alterações bioquímicas guiam a intervenção terapêutica. Além disso, as terapias para o controle do HPTS têm várias limitações, dificultando alcançar as metas atuais estabelecidas pelo KDIGO1.

Os níveis séricos ideais de PTH para os pacientes com DRC E3-5D ainda não foram estabelecidos. Nos estágios iniciais da DRC, em resposta à perda da função renal, ocorre elevação do PTH, visando manter os níveis de Ca e P dentro da normalidade. Nem sempre é possível distinguir quando essa alteração do PTH se torna anormal, por isso, quando há uma elevação progressiva, devem ser realizadas dosagens mais frequentes desse hormônio. Os níveis séricos da FA, analisados em conjunto com o PTH, são importantes para acompanhar a progressão e o tratamento do HPTS, em todos os estágios da DRC2.

Para os pacientes em tratamento conservador, a suplementação de Ca deve ser feita somente naqueles com hipocalcemia, para evitar o risco de calcificação vascular3. E, na presença de hiperfosfatemia, iniciar dieta pobre em P e quelantes à base de Ca, monitorando a fração de excreção de P4.

A hipovitaminose D está associada à progressão e gravidade do HPTS, sendo recomendado seu tratamento com suplementação de vitamina D5^-7. É importante lembrar que o calcitriol não deve ser usado nessa situação, assim como as apresentações da vitamina D, associadas a Ca ou outras vitaminas, não são recomendadas.

O uso de análogo da vitamina D, calcitriol oral, em pacientes com DRC 3-5D tem sido discutido. O KDIGO 2009 sugere que elevações moderadas de PTH devem, provavelmente, corresponder a uma resposta adaptativa à perda de função renal, conforme comentado previamente, ficando o uso do calcitriol reservado para os pacientes que apresentem elevação progressiva do PTH8^,9.

Assim como no tratamento conservador, os níveis séricos ideais de PTH para pacientes em diálise não estão estabelecidos. Fatores ligados à metodologia empregada na dosagem do PTH, a falta de correlação entre histologia óssea e valores intermediários de PTH, dificultam a determinação de níveis ótimos desse hormônio10^,11. Sabe-se que os extremos dos valores do PTH devem ser evitados, visto que há estudos demostrando aumento da mortalidade associado a níveis muito reduzidos ou aumentados de PTH12^,13. Dessa forma, o KDIGO sugeriu valores entre 2 a 9 vezes o valor superior do método e, se houver tendência de aumento dos níveis séricos de PTH, um esquema terapêutico deve ser proposto, visando ao retorno aos níveis sugeridos1.

Com a progressão do HPTS, há uma modificação histológica das glândulas paratireoides. A hiperplasia difusa passa a ser nodular, com menor expressão dos receptores da vitamina D (VDR) e receptor sensível ao Ca (CaR), podendo resultar em uma resistência ao tratamento farmacológico. Assim, além do controle dos níveis séricos de Ca, P e vitamina D, as drogas que atuam na modulação e/ou expressão desses receptores são mais eficazes no tratamento do HPTS, como os análogos da vitamina D (paricalcitol) e os calcimiméticos (cinacalcete)14^,15. Todas essas drogas são, igualmente, consideradas de primeira linha para se iniciar o tratamento do HPTS. Dessa forma, o critério de escolha da droga deve se basear nos níveis séricos de Ca e P. Se seus níveis séricos estiverem dentro da normalidade, qualquer uma das medicações, isto é, paricalcitol ou cinacalcete, pode ser iniciada, a critério do nefrologista. Na presença de hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia, o tratamento deve ser iniciado com cinacalcete. Por outro lado, se o paciente apresentar hipocalcemia, o tratamento deve ser com paricalcitol.

O calcitriol, um ativador não seletivo do VDR, foi o primeiro agente terapêutico introduzido para o tratamento do HPTS. O calcitriol oral pode ser administrado na forma de dose alta intermitente (pulsoterapia) nos pacientes em tratamento conservador, em diálise peritoneal e naqueles com HPTS persistente pós-Tx, com disfunção do enxerto. O tratamento com calcitriol pode levar a efeitos indesejáveis, como hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia pela maior absorção intestinal de Ca e P, aumentando o risco de calcificação vascular e mortalidade14. Outra complicação do uso do calcitriol é a supressão excessiva do PTH, o que favorece o desenvolvimento da doença óssea adinâmica, reiterando a necessidade de monitorar o tratamento com dosagens de PTH e FA16.

O paricalcitol, um ativador seletivo do VDR, é uma droga cujo mecanismo de ação se diferencia do calcitriol por apresentar uma afinidade maior para a glândula paratireoide do que para o intestino. Dessa forma, promove a supressão do PTH com uma menor incidência de efeitos colaterais, como a hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia. Sua eficácia e tolerância são bem descritas17, sendo que no nosso meio somente a apresentação IV está disponível. Estudos comparativos entre calcitriol e paricalcitol mostraram que o paricalcitol suprime o PTH mais rapidamente e com menor ocorrência de hipercalcemia18, além de que pacientes em uso de paricalcitol parecem ter maior sobrevida19. Outro estudo demonstrou resultados discordantes, por exemplo, não evidenciando a superioridade do paricalcitol em relação ao calcitriol na redução dos níveis séricos de PTH ou no aparecimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia20.

Diversos fatores estão associados à falta de resposta ao tratamento com calcitriol/paricalcitol, entre eles o desenvolvimento de hiperplasia monoclonal das glândulas paratireoides (autônomas), que têm número reduzido de VDR e CaR, além do desenvolvimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia, o que obriga a diminuição da dose ou suspensão da droga14^,21.

O cinacalcete, um calcimimético oral, modula alostericamente o CaR, aumentando a sensibilidade das células paratireoides ao Ca extracelular, diminuindo a produção e secreção de PTH e a concentração de Ca e P séricos22^,23. Está indicado no tratamento do HPTS como droga de primeira escolha, mesmo com os níveis séricos de cálcio e fósforo dentro dos limites da normalidade, ou na ausência de resposta do paciente ao tratamento com calcitriol/paricalcitol, por hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia1. A escolha entre cinacalcete e paricalcitol como monoterapia nem sempre é fácil, devido às particularidades de cada droga, mesmo quando os níveis de Ca e P permitem²⁴. Estudos reportam que ambas as drogas são igualmente eficazes no controle do HPTS leve ou moderado, juntamente com as outras medidas-padrão25^,26. Além de suas ações clássicas, estudos mostraram outros efeitos benéficos do cinacalcete, como menor progressão da calcificação vascular, e redução de eventos cardiovasculares27^-29 e da incidência de fraturas clínicas30.

A prescrição do cinacalcete deve começar sempre com a menor dose (30 mg) e, se necessário, ser aumentada a cada 2-4 semanas, com novos controles do Ca, P e PTH. Vale ressaltar que, para melhor absorção da droga, o cinacalcete deve ser sempre administrado imediatamente após as maiores refeições do dia. O cinacalcete apresenta, como efeitos colaterais mais comuns, hipocalcemia e intolerância gastrointestinal14. A conduta em caso de hipocalcemia depende da gravidade, mas, geralmente, requer a diminuição da dose do cinacalcete, associação de análogos da vitamina D e, se necessário, a suplementação de Ca31. Nos casos de hipocalcemia grave, recomenda-se a suspensão do cinacalcete até que os valores do Ca estejam dentro da normalidade. Com relação à intolerância gástrica, que geralmente acontece após doses iguais ou maiores que 60 mg, recomendamos, antes da suspensão do cinacalcete, o fracionamento das doses conforme a preferência do paciente. A associação de inibidores de bomba de prótons e/ou antieméticos, muitas vezes melhora a intolerância gástrica ao cinacalcete32.

A falência do tratamento com cinacalcete está relacionada principalmente aos seus efeitos colaterais e à presença de HPTS grave33. Assim, considerando também os fatores que levam à ineficácia do calcitriol/paricalcitol, uma estratégia a ser considerada é a associação das duas drogas, principalmente para os pacientes com HPTS grave. Vale a pena ressaltar que essas drogas, além de apresentarem mecanismos de ação diferentes, têm ação complementar, visto que o cinacalcete, ao ativar o CaR, também aumenta a expressão do VDR34. Outra vantagem dessa associação é que o cinacalcete minimiza os efeitos colaterais do calcitriol/paricalcitol e vice-versa. O estudo de Moe e cols. mostrou que a adição de cinacalcete ao tratamento de um grupo de pacientes que já estava usando calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR, permitiu que uma maior proporção de pacientes atingisse níveis adequados de Ca, P e PTH35.

O uso do cinacalcete no tratamento conservador é off label e controverso entre os nefrologistas36^,37, mas tem sido considerado em casos de pacientes que, apesar do uso da 25 vitamina D e calcitriol, persistem com PTH elevado. Entretanto, nesses casos, a associação do cinacalcete é feita em doses baixas, 30 mg, podendo ser usado diariamente, em dias alternados ou 3 vezes por semana, conforme a necessidade do paciente. O uso do cinacalcete nessas condições requer um monitoramento mais frequente do Ca, P e PTH38^,39.

O HPTS é uma doença com fisiopatologia complexa, e um tratamento eficaz provavelmente inclua várias drogas. E para pacientes que não respondem à terapêutica clínica, ou seja, que desenvolvem HPTS refratário, é indicada a paratireoidectomia40^,41.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Dez 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  24 Jun 2021
• Aceito
  01 Jul 2021