Diagnóstico e tratamento da calcifilaxia de pacientes com doença renal crônica

1. A calcifilaxia é uma doença rara, porém, muito grave, associada a alta morbidade e mortalidade. Acomete mais comumente pacientes em diálise, mas pode ocorrer em indivíduos com doença renal crônica (DRC) em tratamento conservador, transplantados e até sem doença renal (Evidência).

2. Sua fisiopatologia não é completamente conhecida. No entanto, os achados histológicos mostram calcificação de arteríolas, além de trombose e lesão endotelial desses vasos. Essas alterações causam isquemia e necrose de subcutâneo, com aparecimento de úlceras necróticas nos estágios mais avançados (Evidência).

3. O diagnóstico de calcifilaxia é clínico. A calcifilaxia deve ser suspeitada em pacientes com DRC que apresentem lesões nodulares, purpúricas/eritematosas ou placas subcutâneas dolorosas, livedo reticular, úlceras que não cicatrizam e/ou necrose cutânea, principalmente quando presente nas coxas e em outras áreas de maior adiposidade (Evidência).

4. Fatores de risco associados ao aparecimento de calcifilaxia são: sexo feminino, diabetes mellitus, uso de varfarina, obesidade, hipoalbuminemia e alterações do metabolismo mineral [hipercalcemia, hiperfosfatemia e extremos de paratormônio (PTH)] (Evidência).

5. A biópsia de pele deve ser realizada naqueles pacientes com lesões atípicas (por exemplo, pápulas, eritema semelhante à celulite) ou naqueles pacientes sem DRC que apresentem lesões clássicas de calcifilaxia (Evidência).

5.1 A amostra de pele deve ser coletada por punção, ter de 4 a 5 mm de diâmetro, de preferência na periferia da lesão, evitando áreas necróticas.

5.2 A biópsia é contraindicada se houver infecção subjacente (Evidência).

6. O tratamento se baseia no controle dos fatores de risco (interromper o uso de varfarina, sais de ferro, corticosteroides, controlar alterações do metabolismo mineral e intensificar diálise), no controle efetivo da dor, no tratamento de infecção secundária (Evidência).

7. O tratamento específico da calcifilaxia deve ser feito com tiossulfato de sódio, bisfosfonatos ou oxigênio terapia hiperbárica (Opinião).

Racional

A calcifilaxia é uma síndrome rara que ameaça a vida, caracterizada por oclusão de microvasos do tecido adiposo subcutâneo e derme, além de outros tecidos, que resulta em lesões isquêmicas extremamente dolorosas1. No entanto, sua fisiopatologia ainda é pouco compreendida. De qualquer modo, a análise dos fatores de risco a ela associados nos permite identificar possíveis mecanismos fisiopatológicos.

A calcifilaxia está associada ao uso de inibidores de vitamina K2. Essa inibição impede a ativação da proteína matriz Gla (MGP), uma proteína de matriz extracelular sintetizada no músculo liso vascular, endotelial e nos condrócitos. Ela é um potente inibidor de calcificação3. Outras condições associadas à deficiência de vitamina K, como doença hepática, bypass gástrico e obesidade, também são fatores de risco para o surgimento da calcifilaxia4^,5.

Outro fator de risco é a presença de alterações do metabolismo mineral, como hipercalcemia, hiperfosfatemia e extremos de PTH. Essas alterações podem facilitar o aparecimento de todas as formas de calcificação vascular (CV): da camada íntima das artérias (aterosclerose), da camada média (arteriosclerose, também conhecida como arteriosclerose de Monckeberg), calcificação valvar e calcifilaxia. A CV não é unicamente um processo passivo de deposição mineral, mas sim um processo ativo. As células musculares lisas vasculares, dependendo de vários estímulos, modificam seu fenótipo e expressam fatores como o RUNX2, que é um fator de transcrição fundamental para a diferenciação dos osteoblastos. Uma vez transdiferenciadas, as células musculares lisas produzem vesículas de matriz contendo cálcio e fósforo, que vão promover a mineralização dos vasos, ou calcificação6. Apesar de a calcifilaxia ocorrer frequentemente em pacientes com as outras formas de CV, não ocorre em 100% dos pacientes com essa complicação. Da mesma maneira, a presença das outras formas de CV não é condição sine qua non para o aparecimento de calcifilaxia7. A presença de hiperparatireoidismo secundário (HPTS), a administração de análogos da vitamina D (calcitriol ou paricalcitol), hiperfosfatemia e um produto CaxP elevado têm sido frequentemente implicados no desenvolvimento de calcifilaxia. Modelos animais aos quais se administra doses elevadas de PTH (modelo de hiperparatiroidismo) podem desenvolver necrose cutânea semelhante à calcifilaxia. Por outro lado, a paratireoidectomia tem sido associada à melhora dessa complicação em alguns pacientes. No entanto, a maioria dos pacientes com HPTS não apresenta calcifilaxia, e muitos pacientes com calcifilaxia não apresentam HPTS, sugerindo a participação de outras causas. Em modelos experimentais aos quais foram administradas altas doses de calcitriol observaram-se calcificações de partes moles e calcifilaxia. Esses estudos podem ser relevantes, pois o calcitriol e outros análogos da vitamina D são frequentemente utilizados no tratamento do HPTS. Estudos de caso controle comparando pacientes com e sem calcifilaxia mostraram que o uso dos análogos da vitamina D pode contribuir para a calcifilaxia, seja indiretamente, por meio de suas ações para aumentar o cálcio e o fósforo séricos, ou diretamente, pelos seus efeitos nas células vasculares8. A deficiência dos inibidores de CV também pode atuar na patogênese da calcifilaxia, sendo os mais estudados a fetuína-A (glicoproteína 2-Heremens-Schmid) e a proteína de matriz Gla (MGP). A fetuína-A é uma glicoproteína sérica que se liga ao cálcio e ao fósforo formando as chamadas calciproteínas, diminuindo assim o excesso desses elementos na circulação. Em modelos animais, a presença da fetuína-A diminui a calcificação de órgãos, tecidos moles e vascular. Estudos clínicos em pacientes em hemodiálise demonstraram que os níveis séricos de fetuína são mais baixos quando comparados aos de indivíduos normais e têm menor capacidade de inibir a precipitação de cálcio e fósforo, além de se correlacionar negativamente com marcadores de inflamação. Os níveis de fetuína-A estão reduzidos em pacientes com calcifilaxia9.

A obesidade também é reconhecida como fator de risco, sugerindo a participação dos adipócitos no processo10. Essas células expostas a altos teores de fósforo podem calcificar. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) é uma adipocina, com potencial de calcificação quando estimulada pela proteína morfogenética 4 (BMP-4)11.

A deficiência de CD73, também referida como NT5E (doença autossômica recessiva), leva a uma síndrome cujo fenótipo se assemelha à calcifilaxia. Essa molécula regula a proliferação, migração e invasão de células cancerosas in vitro. Estudo recente que utilizou pacientes do Registro Alemão de Calcifilaxia avaliou o perfil genético de pacientes com e sem calcifilaxia e demonstrou que, além do gene CD73, outros, como o do receptor da vitamina D e do FGF-23, se associavam com essa complicação12.

Outros fatores de risco associados à calcifilaxia são: presença de DRC (onde haveria presença de um ambiente inflamatório propício para o desenvolvimento da calcifilaxia), sexo feminino (com habitual maior distribuição de gordura, além da possível presença de fatores genéticos associados ao sexo), diabetes mellitus (com presença de ambiente proinflamatório, desnutrição), trombofilia hereditária, deficiência de proteína C, anticoagulante lúpico, doenças autoimunes, injeções subcutâneas de repetição, perda de peso acelerada e uso de outras medicações, como ferro intravenoso e PTH recombinante1.

Os principais diagnósticos diferenciais com calcifilaxia são: embolia do colesterol, necrose de pele induzida por varfarina ou heparina, síndrome antifosfolípide, fibrose sistêmica nefrogênica, pioderma gangrenoso, vasculite e crioglobulinemia13.

O diagnóstico da calcifilaxia é clínico14. Pacientes com DRC dialítica ou não com queixas de dores intensas (geralmente lancinante), lesões cutâneas e endurecimento do subcutâneo à palpação têm, até prova em contrário, calcifilaxia. Se submetidos à biópsia de pele, os principais achados histológicos são: calcificação de pequenos vasos, hiperplasia da íntima e trombose dos microvasos no tecido adiposo, no subcutâneo e na derme. As lesões calcificadas são compostas por cálcio e fósforo. Infiltrado inflamatório é frequentemente observado. A calcificação arteriolar, associada à destruição do endotélio e trombose leva a manifestações clínicas da calcifilaxia. Colorações específicas para evidenciar a presença de cálcio no tecido, como a coloração de Von Kossa, são importantes para complementar o diagnóstico15.

O tratamento da calcifilaxia é multidisciplinar, envolvendo equipe especializada em feridas, dermatologistas, cirurgiões plásticos, especialistas no tratamento da dor, entre outros. Mas o primeiro item é o controle da dor. O emprego de opioides pode ser necessário, associado à gabapentina, quetamina, bem como, se não houver resposta, anestesia raquidiana. Quanto ao debridamento cirúrgico, os principais objetivos seriam remover o tecido necrótico e evitar infecção secundária. Porém, as feridas são de difícil cicatrização devido ao leito isquêmico das lesões e à dor durante a manipulação. Úlceras com sinais de infecção devem ser tratadas com antibióticos de largo espectro com cobertura para Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina, gram-negativos, anaeróbios e estreptococos16.

As principais medicações usadas no tratamento da calcifilaxia são:

- Tiossulfato de sódio: agente antioxidante, vasodilatador, podendo inibir a capacidade dos adipócitos de induzir calcificação vascular. A dose preconizada é de 25 g, diluída em 100 mL de soro fisiológico/glicosado três vezes por semana nos últimos 30 a 60 minutos da hemodiálise por aproximadamente até três meses após cicatrização das lesões. Os principais efeitos colaterais são sobrecarga hídrica, hipocalcemia, aumento do intervalo QT, hipotensão e acidose metabólica. Porém, quando administrado durante a última hora de diálise, esses efeitos são irrelevantes. As doses para pacientes em tratamento conservador, diálise peritoneal e para crianças não são padronizadas1^,17.

- Bisfosfonatos: essas medicações atuariam modulando os efeitos da fosfatase alcalina nas células musculares lisas vasculares, inibindo o transporte de fósforo e com isso diminuindo a formação de cristais de fosfato de cálcio, além dos efeitos anti-inflamatórios, envolvendo macrófagos, fator de necrose tumoral, interleucinas e outras citocinas. Não há consenso sobre a dose padronizada. Uma sugestão é o uso do pamidronato de sódio na dose de 1 mg/kg diluído em soro glicosado com tempo de infusão de 2 horas. Repetir a dose após 30 dias1^,18.

- Oxigenoterapia hiperbárica: é um complemento justificado pelo maior aporte de oxigênio ao tecido lesionado. O mecanismo exato de cicatrização de feridas promovido por oxigenoterapia não está totalmente esclarecido. A oxigenoterapia, aparentemente, melhora a função dos fibroblastos, a angiogênese e a atividade bactericida dos neutrófilos, atenuando a infecção local19.

Finalmente, como medidas gerais, recomendamos:

1. Otimizar a dose de diálise, principalmente diante de hiperfosfatemia persistente

2. Evitar balanço positivo de cálcio (concentração de cálcio no dialisato, quelantes de fósforo à base de cálcio, uso de análogos da vitamina D).

3. Indicar paratireoidectomia nos pacientes com hiperparatireoidismo secundário e calcifilaxia.

4. Evitar níveis de PTH persistentemente abaixo de 100 pg/mL. Nessa condição, a diminuição da remodelação óssea também diminuirá a capacidade de tamponamento do esqueleto, favorecendo o surgimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Dez 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  31 Maio 2021
• Aceito
  11 Jun 2021