A primeira dosagem sérica de tireoglobulina estimulada pós-operatória é um fator prognóstico para os microcarcinomas da tireoide^☆

Resumo

Introdução:

A tireoglobulina estimulada pelo hormônio tireoestimulante endógeno coletada após tireoidectomia total é um preditor útil de melhor prognóstico em pacientes com carcinomas diferenciados de tireoide em geral, mas os estudos com microcarcinomas são escassos.

Objetivo:

Avaliar se a primeira medida pós-operatória de tireoglobulina estimulada é um fator prognóstico em pacientes com microcarcinoma.

Método:

Os dados clínicos de 150 pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide foram estudados retrospectivamente e 54 (36%) casos com microcarcinoma foram selecionados. A primeira dosagem de tireoglobulina estimulada (1^a TgE) pós-operatória, medida após a tireoidectomia, os dados da apresentação inicial e tratamento do microcarcinoma foram avaliados quanto ao resultado. O pior prognóstico foi definido como a persistência/recorrência da neoplasia.

Resultados:

A persistência/recorrência ocorreu em 27,8% dos casos. Esses pacientes foram identificados de acordo com os seguintes parâmetros: receberam mais de uma dose de iodo¹³¹ (100% vs. 0%; p < 0,0001); dose acumulada de iodo¹³¹ (232,14 ± 99,09 vs. 144 ± 33,61 mCi; p < 0,0001); apresentou doença ativa na última avaliação (53,3% vs. 0%; p < 0,0001); tempo de seguimento (103,07 ± 61,27 vs. 66,85 ± 70,14 meses; p = 0,019); e 1ªTgE (19,01 ± 44,18 vs. 2,19 ± 2,54 ng/dL; p < 0,0001). Após a regressão logística multivariada, apenas a 1ª TgE [odds ratio = 1.242; intervalo de confiança de 95%: 1,022-1,509; p = 0,029] e tempo de seguimento (odds ratio = 1,027; intervalo de confiança de 95%: 1,007-1,048; p = 0,007) foram preditores independentes de risco de persistência/recorrência. O ponto de corte de 1,6 ng/dL para a 1^a TgE foi significativamente associado à persistência/recidiva da doença [área abaixo da curva = 0,713 (p = 0,019)].

Conclusão:

A 1ª dosagem sérica de tireoglobulina estimulada previu a persistência/recorrência da doença em pacientes com microcarcinoma.

PALAVRAS-CHAVE
Marcadores biológicos; Evolução clínica; Prognóstico; Tireoglobulina; Neoplasias da tireoide

Abstract

Introduction:

Endogenous thyroid-stimulating hormone-stimulated thyroglobulin collected after total thyroidectomy is a useful predictor of better prognosis in patients with differentiated thyroid carcinomas in general, but studies with microcarcinomas are scarce.

Objective:

To assess whether the first postoperative stimulated thyroglobulin measurement is a prognostic factor in patients with microcarcinoma.

Methods:

The medical data of 150 differentiated thyroid carcinoma patients were studied retrospectively, and 54 (36%) cases with microcarcinoma were selected. The first postoperative stimulated thyroglobulin (1st stimulated thyroglobulin), measured after thyroidectomy, initial presentation data, and microcarcinomas treatment were assessed regarding outcome. Worse prognosis was defined as neoplasm persistence/recurrence.

Results:

Persistence/recurrence occurred in 27.8% of the cases. These patients were identified according to the following parameters: receiving more than one ¹³¹iodine dose (100% vs. 0%; p < 0.0001); accumulated ¹³¹iodine dose (232.14 ± 99.09 vs. 144 ± 33.61 mCi; p < 0.0001); presented active disease in the last assessment (53.3% vs. 0%; p < 0.0001); follow-up time (103.07 ± 61.27 vs. 66.85 ± 70.14 months; p = 0.019); and 1st stimulated thyroglobulin (19.01 ± 44.18 vs. 2.19 ± 2.54 ng/dL; p < 0.0001). After multivariate logistic regression, only the 1stSTg [odds ratio = 1.242; 95% confidence interval: 1.022-1.509; p = 0.029] and follow-up time (odds ratio = 1.027; 95% confidence interval: 1.007-1.048; p = 0.007) were independent predictors of risk of persistence/recurrence. The cutoff point of 1.6 ng/dL for the 1st stimulated thyroglobulin was significantly associated with disease persistence/recurrence [area under the curve = 0.713 (p = 0.019)].

Conclusion:

The first stimulated thyroglobulin predicted disease persistence/recurrence in patients with microcarcinoma.

KEYWORDS
Biological markers; Clinical evolution; Prognosis; Thyroglobulin; Thyroid neoplasms

Introdução

A incidência de carcinomas diferenciados de tireoide (CDT) tem crescido significativamente,¹ especialmente devido a maior frequência de microcarcinoma de tireoide (MCT). ^2,3 Embora o MCT esteja geralmente associado a um excelente prognóstico,⁴ alguns pacientes apresentam tumores mais agressivos, resultando em maiores taxas de persistência/recorrência e doença ativa no seguimento em longo prazo.⁵ Assim, muitos parâmetros clínicos, histopatológicos e moleculares relacionados a MCT, com complexidades e custos variáveis, foram avaliados na busca de marcadores que possam prever maior agressividade e pior prognóstico.⁶ No entanto, esses parâmetros variam de um estudo para outro e os fatores associados a pior prognóstico ainda não foram completamente estabelecidos, o que impede o consenso sobre a melhor abordagem de tratamento para o MCT. Tumores maiores, multifocalidade e invasão capsular têm sido associados a metástases linfonodais,⁷ enquanto a idade mais baixa, multifocalidade, localização subcapsular, extensão extratireoide, fibrose tumoral intraglandular e mutação do gene BRAF foram associadas a maior recorrência. ^8,9

Nesse contexto, em geral, uma única dosagem sérica de tireoglobulina estimulada (TgE) pelo hormônio tireoestimulante (TSH) após a tireoidectomia total tem sido útil para prever um melhor prognóstico em pacientes com CDT.¹⁰ Ainda assim, estudos que avaliam esse parâmetro especificamente em pacientes com MCT são escassos. Este estudo avaliou se a primeira dosagem pós-operatória de TgE (1^a TgE) é um fator prognóstico em pacientes com MCT.

Método

Este estudo retrospectivo avaliou o curso clínico de pacientes com MCT e comparou a 1^a TgE e muitos outros parâmetros clínicos, laboratoriais e terapêuticos de pacientes com e sem persistência/recorrência do tumor após o tratamento inicial. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição na qual foi feito (protocolo nº 4288-2012).

Pacientes

Os dados médicos pós-operatórios tardios de 150 pacientes foram avaliados. Os pacientes eram acompanhados no ambulatório de neoplasias da tireoide de um hospital terciário no Brasil. Cinquenta e quatro (36%) pacientes com MCT submetidos à tireoidectomia total (TT) entre 1994 e 2010 foram selecionados. Esses pacientes não apresentavam outras neoplasias da tireoide, não foram positivos para os anticorpos antitireoglobulina (TgAb), tinham tempo pós-operatório de pelo menos 24 meses e tomavam levotiroxina.

O protocolo de tratamento/seguimento do serviço em pacientes com CDT no momento em que os casos foram incluídos no estudo consistiu em TT, seguido de pesquisa de corpo inteiro (PCI) e dosagem de tireoglobulina (1aTgE) endógena estimulada por TSH três meses após a TT. Os pacientes receberam então uma dose ablativa/terapêutica de iodo radioativo (DTI) seguida de PCI confirmatória cinco dias depois. Um ano após a DTI, TgE e TSH foram medidos e um ultrassom (USG) de pescoço foi feito. As avaliações clínicas e laboratoriais foram feitas a cada quatro ou seis meses, inclusive a dosagem de TSH sérico, tiroxina livre (FT4), TgAb e tireoglobulina (Tg). A radiografia e USG do pescoço e tórax foram feitas anualmente e outros exames de imagem, [tomografia computadorizada (TC) do tórax, USG abdominal, ressonância magnética (RM) do pescoço e mediastino, nova PCI e tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT)] ou testes cito-histológicos foram solicitados quando havia suspeita de doença ativa.

Os MCT foram definidos como tumores observados na análise histopatológica com maior diâmetro ≤ 1,0 cm e diagnóstico histológico de carcinoma papilífero (CP), carcinoma folicular (CF) ou carcinoma de células de Hürthle.¹¹

Parâmetros do estudo

A principal variável de interesse foi a 1^a TgE. No entanto, as características gerais dos pacientes, a apresentação inicial da neoplasia, o tratamento e o desfecho da doença também foram avaliados. Os casos com e sem persistência/recorrência de doença foram comparados em relação a esses parâmetros para determinar possíveis preditores do desfecho persistência/recorrência. Os pacientes foram inicialmente caracterizados por sexo, idade no momento da cirurgia, etnia autorrelatada e apresentação inicial da doença, que considerou o seguinte: características e estágio tumorais [risco de recorrência (LATS) e mortalidade (TNM)], ^12,13 primeira PCI pós-operatória (a PCI foi considerada positiva se qualquer captação em qualquer segmento foi detectada por cintilografia) e porcentagem de captação de iodo¹³¹ (I¹³¹). Os aspectos relacionados ao tratamento como esvaziamento cervical durante a TT, número de doses de I¹³¹ e dose total acumulada (em mCi) também foram avaliados.

O desfecho da doença foi avaliado principalmente de acordo com a persistência ou recorrência do tumor. Os seguintes itens também foram avaliados: condição do paciente na última avaliação, com ou sem doença ativa; tempo de sobrevida sem doença (em meses); e tempo de acompanhamento (em meses). A persistência ou recorrência da doença foi definida como TgE ≥ 2 ng/mL, ou doença ativa evidenciada por testes de imagem ou biópsia um ano após o tratamento inicial (TT e PCI). ^14,15 O tumor ativo na última avaliação foi definido como morte causada pelo tumor ou a presença do mesmo critério usado para a definição de persistência ou recorrência.

FT4, TSH e Tg foram determinados por quimiluminescência (DPC, Los Angeles, CA, EUA) no laboratório clínico do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Os valores de referência para FT4 e TSH foram 0,80-1,90 ng/dL e 0,40-4,0 µUI/mL, respectivamente, enquanto que para Tg foram 0,83-68,0 ng/mL. As sensibilidades analítica e funcional de Tg foram 0,2 ng/mL e 0,9 ng/mL (para valores superiores a 2 ng/mL), respectivamente.

Análises estatísticas

As variáveis foram submetidas à análise univariada em relação à persistência ou recorrência do tumor. Apenas a idade apresentou distribuição simétrica, por isso foi avaliada pelo teste t de Student. As outras variáveis numéricas (médias ± desvios-padrão, DP) foram ajustadas pelo modelo linear generalizado com uma distribuição gama (assimétrica). As variáveis qualitativas (porcentagens) foram avaliadas pelo teste exato de Fisher. Posteriormente, a regressão logística multivariada foi feita com as variáveis de análise univariada com p ≤ 0,15. A variável de resposta foi persistência ou recorrência do tumor. As variáveis foram selecionadas pelo método stepwise.

Foi construída uma curva ROC (Receiver-Operating Characteristics) para a 1^a TgE para estabelecer o ponto de corte e determinar a sensibilidade e especificidade do marcador para predizer a persistência ou recorrência do tumor. O nível de significância foi estabelecido em 5% (p < 0,05).

Resultados

A tabela 1 mostra os dados gerais dos pacientes. Cinco pacientes (9,3%) tiveram recorrência e 15 (27,8%) tiveram persistência/recorrência, dos quais oito (53,3%) ainda apresentavam doença ativa na última avaliação clínica. Não ocorreram metástases distantes ou óbitos durante o período de acompanhamento.

Tabela 1
Dados clínicos e histopatológicos dos pacientes

Dados gerais
Sexo feminino, n (%) a	48 (88,9)
Etnia branca autorrelatada, n (%) a	53 (98,2)
Idade (anos) b	46,30 ± 13,58
Seguimento (meses) b	76,91 ± 69,19
Tireoidectomia total, n (%) a
Um estágio	33 (61,1)
Dois estágios	21 (38,9)
Esvaziamento linfonodal, n (%) a	16 (29,6)
Subtipos histológicos, n (%) a
Carcinoma papilar
Clássico	41 (75,9)
Variante folicular	8 (14,8)
Esclerosante	1 (1,8)
Mucinoso	1 (1,8)
De células colunares	1 (1,8)
De células oncocíticas	1 (1,8)
Folicular	1 (1,8)
Tamanho do tumor (cm) b	0,61 ± 0,30
Multifocalidade, n (%) a	20 (37,0)
Bilateralidade, n (%) b	15 (27,8)
Cápsula do tumor, n (%) a
Completa	13 (24,1)
Incompleta	8 (14,8)
Ausente	33 (61,1)
Metástases de linfonodos, n (%)a	7 (13)
Estadiamento TNM, n (%) a
I	44 (81,5)
III	1 (1,8)
IV	9 (16,7)
1 a varredura corporal total positiva, n (%) a	51 (94,4)
1 a dosagem de tireoglobulina estimulada (ng/dL) b	6,72 ± 23,6
Número de doses de iodo 131 , n (%) a
0	1 (1,9)
1	44 (81,5)
2	8 (14,8)
3	1 (1,9)
Captação de iodo 131 (%) b	1,51 ± 1,65
Dose cumulativa de iodo 131 (mCi) b	167,79 ± 69,84
Recorrência, n (%) a	5 (9,3)
Persistência/recorrência n (%) a	15 (27,8)
Doença ativa na última avaliação médica, n (%) a	8 (14,8)
Sobrevida livre de doença (meses) b	42,06 ± 65,03

• %, porcentagem; cm, centímetros; mCi, milicuries; N, número; ng/dL, nanogramas por decilitro; TNM, tumor-nódulo-metástases, sistema de estadiamento da American Joint Commission on Cancer (AJCC).¹³
• ^a
  Frequências e porcentagens para variáveis categóricas.
• ^b
  Média ± desvio-padrão.

O grupo com persistência/recorrência da doença apresentou maior nível de 1^a TgE (p < 0,0001), dose acumulada de I¹³¹ (p < 0,0001), tempo de seguimento (p = 0,019), porcentagem de pacientes que receberam duas ou mais doses de I¹³¹ (p < 0,0001) e porcentagem de pacientes com doença ativa na última avaliação (p < 0,0001) (tabela 2).

Tabela 2
Análise comparativa^a dos dados clínicos e histopatológicos entre pacientes com e sem persistência/recorrência de câncer

Dados gerais	Persistência/recorrência da doença
	Não n = 39 (72,2%)	Sim n = 15 (27,8%)	p
Idade (anos)	44,87 ± 13,19	50,00 ± 14,32	0,217
Sexo feminino, n (%)	36 (92,3)	12 (80,0)	0,197
Tireoidectomia total em dois estágios, n (%)	15 (38,5)	6 (40,0)	0,917
Esvaziamento linfonodal, n (%)	10 (25,6)	6 (40,0)	0,301
Tamanho do tumor (cm)	0,63 ± 0,29	0,57 ± 0,33	0,618
Multifocalidade, n (%)	15 (38,5)	5 (33,3)	0,727
Bilateralidade, n (%)	11 (28,2)	4 (26,7)	0,946
Carcinoma papilar clássico, n (%)	31 (79,5)	10 (66,7)	0,324
Tumor encapsulado, n (%)	8 (20,5)	5 (33,3)	0,324
Invasão da cápsula tumoral, n (%)	4 (10,3)	3 (20,0)	0,306
Metástases linfonodais, n (%)	5 (12,8)	2 (13,3)	0,960
Metástases linfonodais contralaterais, n (%)	2 (5,1)	2 (13,3)	0,147
TNM III/IV, n (%)	8 (20,5)	2 (13,3)	0,543
1a tireoglobulina estimulada (ng/dL)	2,19 ± 2,54	19,01 ± 44,18	< 0,0001
Captação de iodo131 (%)	1,57 ± 1,65	1,36 ± 1,45	0,687
1a varredura corporal total positiva, n (%)	36 (92,3)	15 (100,0)	0,269
Dose cumulativa de iodo131 (mCi)	144,08 ± 33,61	232,14 ± 99,09	< 0,0001
Seguimento (meses)	66,85 ± 70,14	103,07 ± 61,27	0,019
Duas ou mais doses de iodo131, n (%)	0 (0,0)	9 (60,0)	< 0,0001
Sobrevida livre de doença (meses)	39,44 ± 69,56	48,87 ± 52,97	0,116
Doença ativa na última avaliação médica, n (%)	0 (0,0)	8 (53,3)	< 0,0001

• %, porcentagem; cm, centímetros; mCi, milicuries; n, número; ng/dL, nanogramas por decilitro.
• ^a
  Análise univariada de variáveis categóricas (n e %; teste exato de Fisher) e numéricas [média ± desvio-padrão; teste t de Student para idade e ajuste para modelo linear generalizado com distribuição gama (assimetricamente), para as demais variáveis] para a presença de persistência e/ou recorrência de câncer. Significância: p < 0,05. As variáveis com p ≤ 0,15 na análise univariada foram avaliadas posteriormente pela análise multivariada.

Na regressão logística multivariada, a 1^aTgE [odds ratio (OR) = 1.242; intervalo de confiança de 95% (IC95%): 1,022-1,509; p = 0,029] e tempo de seguimento (OR = 1,027; IC 95%: 1,007-1,048; p = 0,007) foram preditores independentes de risco de persistência/recorrência de CDT.

Com base na curva ROC, ponto de corte da 1^a TgE de 1,6 ng/dL foi associado a uma sensibilidade de 70% e uma especificidade de 60% (área sob a curva = 0,713; p = 0,019) para a persistência/recorrência do tumor (fig. 1). A maioria dos pacientes (71,4%) com nível de 1ªTgE igual ou superior a 1,6 ng/dL apresentou persistência/recorrência tumoral e a maioria dos casos (60,5%) com nível de TgE abaixo de 1,6 ng/dL não apresentou (fig. 2).

Figura 1
Curva ROC (Receiver Operating Characteristic curve) da primeira tireoglobulina estimulada [ponto de corte = 1,6 ng/dL (área sob a curva: 0,713; p = 0,019)] como preditor de persistência/recorrência do câncer.

Figura 2
Persistência/recorrência do tumor em relação à primeira tireoglobulina estimulada (menor ou maior do que 1,60 ng/dL). Teste de qui-quadrado. Significância: p < 0,05.

Discussão

A determinação de TgE no soro após TT e antes da ablação com I¹³¹, aqui chamada 1ª TgE, pode ajudar a prever a resposta inicial à terapia e o prognóstico do CDT. ^10,16,17 No entanto, a maioria dos estudos avalia o CDT em geral e não investiga a 1ª TgE especificamente em pacientes com MCT. Neste estudo observou-se que 1ª TgE pode ser um preditor independente de persistência/recorrência de carcinoma também para esses tumores. Esse marcador permaneceu significativo mesmo quando avaliado em conjunto com outros parâmetros frequentemente associados com o prognóstico de MCT. ^8,9,18-20

Um tópico importante a ser discutido é o ponto de corte ideal da 1ª TgE para o prognóstico. Para os CDT em geral, os níveis entre 20 e 30 ng/mL foram associados com maior sensibilidade e especificidade para prever a persistência/recorrência da doença, enquanto os níveis < 1-2 ng/mL seriam fortes preditores de remissão.⁴ Em uma metanálise recente com quase 4.000 pacientes, Webb et al. encontraram um alto valor preditivo negativo para o estado livre de doença quando a Tg sérica pré-ablação foi inferior a 10 ng/mL.¹⁰ No entanto, os níveis exatos de Tg necessários para estabelecer o prognóstico de CDT em geral ou MCT não foram estabelecidos, pois dependem de muitos fatores, como o nível de TSH,¹⁶ sensibilidade do ensaio e quantidade de tecido residual, entre outros.⁴ O ponto de corte encontrado pelo presente estudo para MCT (1,6 ng/dL) foi muito menor do que os pontos de corte mencionados anteriormente, com 70% de sensibilidade e 60% de especificidade para prever persistência/recorrência da doença. Esse achado pode ser explicado de muitas maneiras. Primeiro, considerando que todos os pacientes do estudo foram submetidos à TT e a captação de I¹³¹ após a cirurgia e antes da ablação foi relativamente baixa, inferimos que o tecido cervical remanescente deve ter sido pouco, o que poderia, pelo menos parcialmente, explicar os pontos de corte mais baixos. Além disso, apesar da Tg atingir seu ponto mais baixo cerca de três a quatro semanas após a TT,⁴ ela poderia ter continuado a diminuir após este período inicial.¹⁵ Assim, uma vez que avaliamos a TgE cerca de três meses após a cirurgia, esse intervalo mais longo poderia ter contribuído para os pontos de corte mais baixos.

Embora a taxa de recorrência do MCT não seja alta, especialmente em pacientes submetidos a TT,²¹ ela não é insignificante. Neste estudo, as taxas de persistência/recorrência da doença e doença ativa na última avaliação foram quase 30% e 15%, respectivamente. Portanto, acreditamos que a abordagem terapêutica deve ser individualizada e que a TgE pode ser um dos parâmetros incluídos nessa individualização. Com base nos resultados deste estudo, em pacientes com TgAb negativo, o nível de TgE abaixo de 2 ng/dL, medido nos três primeiros meses após a TT e antes da eventual dose terapêutica de I¹³¹, indica um bom prognóstico em pacientes com MCT.

As limitações deste estudo poderiam ter influenciado os resultados e incluem: seu caráter retrospectivo, o tamanho amostral modesto, os vários subtipos histológicos incluídos (alguns com pior prognóstico), a incapacidade de classificar os casos de acordo com a apresentação inicial da doença (MCT incidental ou não incidental) ^22,23 e o tratamento inicial dos pacientes (tireoidectomia total e dose terapêutica de I¹³¹), que atualmente não tem sido indicado para MCT.⁴ No entanto, o mérito deste estudo é revelar a importância de medir a TgE após tireoidectomia para estabelecer o prognóstico do MCT.

Conclusão

A primeira medida pós-operatória da TgE foi capaz de prever persistência/recorrência de MCT. Outros estudos com amostras maiores e diferentes desenhos são necessários para confirmar esses resultados.

• A revisão por pares é da responsabilidade da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial.
• ☆
  Como citar este artigo: Amui IO, Tagliarini JV, Castilho EC, Marques MA, Kiy Y, Corrente JE, et al. The first postoperative-stimulated serum thyroglobulin is a prognostic factor for thyroid microcarcinomas. Braz J Otorhinolaryngol. 2019;85:37-42.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2019

Histórico

• Recebido
  27 Jul 2017
• Aceito
  7 Out 2017
• Publicado
  31 Out 2017