Interacción entre las vías de señalización de receptores serotoninérgicos y β-adrenégicos en la arteria femoral de ratones

Resúmenes

FUNDAMENTO: A doença coronária tem sido amplamente estudada em pesquisas cardiovasculares. No entanto, pacientes com doença arterial periférica (DAP) têm piores resultados em comparação àqueles com doença arterial coronariana. Portanto, os estudos farmacológicos com artéria femoral são altamente relevantes para a melhor compreensão das respostas clínicas e fisiopatológicas da DAP. OBJETIVO: Avaliar as propriedades farmacológicas dos agentes contráteis e relaxantes na artéria femoral de ratos. MÉTODOS: As curvas de resposta de concentração à fenilefrina contrátil (FC) e à serotonina (5-HT) e os agentes relaxantes isoproterenol (ISO) e forskolina foram obtidos na artéria femoral de ratos isolada. Para as respostas ao relaxamento, os tecidos foram contraídos com FC ou 5-HT. RESULTADOS: A potência de classificação na artéria femoral foi de 5-HT > FC para as respostas contráteis. Em tecidos contraídos com 5-HT, as respostas de relaxamento ao isoproterenol foram praticamente abolidas em comparação aos tecidos contraídos com FC. A forskolina, um estimulante da adenilil ciclase, restaurou parcialmente a resposta de relaxamento ao ISO em tecidos contraídos com 5-HT. CONCLUSÃO: Ocorre uma interação entre as vias de sinalização dos receptores β-adrenérgicos e serotoninérgicos na artéria femoral. Além disso, esta pesquisa fornece um novo modelo para estudar as vias de sinalização serotoninérgicas em condições normais e patológicas que podem ajudar a compreender os resultados clínicos na DAP.

Doença arterial periférica; artéria femoral; receptores adrenérgicos; receptores adrenérgicos; receptores de serotonina

BACKGROUND: Coronary heart disease has been widely studied in cardiovascular research. However, patients with peripheral artery disease (PAD) have worst outcomes compared to those with coronary artery disease. Therefore, pharmacological studies using femoral artery are highly relevant for a better understanding of the pathophysiologic responses of the PAD. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the pharmacologic properties of the contractile and relaxing agents in rat femoral artery. METHODS: Concentration response curves to the contractile phenylephrine (PE) and serotonin (5-HT) and the relaxing agents isoproterenol (ISO) and forskolin were obtained in isolated rat femoral artery. For relaxing responses, tissues were precontracted with PE or 5-HT. RESULTS: The order rank potency in femoral artery was 5-HT > PE for contractile responses. In tissues precontracted with 5-HT, relaxing responses to isoproterenol was virtually abolished as compared to PE-contracted tissues. Forskolin, a stimulant of adenylyl cyclase, partially restored the relaxing response to ISO in 5-HT-precontracted tissues. CONCLUSION: An interaction between β-adrenergic- and serotoninergic- receptors signaling pathway occurs in femoral artery. Moreover, this study provides a new model to study serotoninergic signaling pathway under normal and pathological conditions which can help understanding clinical outcomes in the PAD.

Peripheral arterial disease; femoral artery; receptors, adrenergic; receptors, adrenergic; receptors, serotonin; arteria femoral

ARTÍCULO ORIGINAL

Maria Andréia Delbin^I; Alexandre Sérgio Silva^I; Edson Antunes^II; Angelina Zanesco^I

^IUniversidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP), São Paulo, SP

^IIUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La enfermedad coronaria ha sido ampliamente estudiada en las investigaciones cardiovasculares. Sin embargo, los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), tienen los peores resultados en comparación con aquellos con la enfermedad arterial coronaria. Por tanto, los estudios farmacológicos con la arteria femoral son extremadamente importantes para obtener una mejor comprensión de las respuestas clínicas y fisiopatológicas de la EAP.

OBJETIVO: Evaluar las propiedades farmacológicas de los agentes contráctiles y relajantes en la arteria femoral de los ratones.

MÉTODOS: Las curvas de concentración-respuesta a los agentes conctráctiles fenilefrina (FE) y a la serotonina (5-HT) y los agentes relajantes isoproterenol (ISO) y forskolina, se obtuvieron en la arteria femoral de ratones ya aislada. Para las respuestas a la relajación, los tejidos fueron contraídos con FE o 5-HT.

RESULTADOS: La potencia de clasificación en la arteria femoral fue de 5-HT > FE para las respuestas contráctiles. En los tejidos contraídos con 5-HT, las respuestas de relajación al isoproterenol fueron prácticamente eliminadas en comparación con los tejidos contraídos con FE. La forskolina, un estimulante de la adenilil ciclasa, restauró parcialmente la respuesta de relajación al ISO en los tejidos contraídos con 5-HT.

CONCLUSIÓN: Ocurre una interacción entre las vías de señalización de los receptores β-adrenérgicos y serotoninérgicos en la arteria femoral. Además, esa investigación suministra un nuevo modelo para estudiar las vías de señalización serotoninérgicas en condiciones normales y patológicas que puedan ayudar a comprender los resultados clínicos en la EAP.

Palabras clave: Enfermedad arterial periférica, arteria femoral/fisiopatología, receptores adrenérgicos/alfa, receptores adrenérgicos/beta, receptores de serotonina.

Introducción

Una importante rama de la arteria ilíaca, la arteria femoral, irriga los músculos de los miembros inferiores y los tejidos periféricos, siendo un vaso sanguíneo único, con una conducción larga, de alta resistencia de flujo y con una fuerte relevancia para las intervenciones médicas¹. De hecho, aproximadamente un 50% de las enfermedades arteriales oclusivas (EAO) ocurren en la arteria femoral, pudiendo conllevar a una claudicación intermitente y a una isquemia crítica del miembro, con un daño significativo para las actividades diarias de los pacientes². El aparecimiento de la enfermedad arterial periférica (EAP), ha aumentado en la población mundial y se han hecho ostensibles esfuerzos para intentar mejorar las consecuencias no favorables de la intervención médica en el tratamiento a largo plazo. Además de eso, factores como el tabaquismo, la dislipidemia, la diabetes mellitus, la arteriosclerosis y la edad avanzada, han sido involucrados en la patogénesis de la EAP^3,4. Aunque la mayoría de las investigaciones cardiovasculares se haya concentrado en la enfermedad coronaria, tales como los avances en las intervenciones quirúrgicas y el descubrimiento de nuevas terapias farmacológicas, los pacientes con EAP gozan de los peores resultados en comparación con aquellos con la enfermedad de la arteria coronaria⁵. Por esa razón, los estudios farmacológicos con la arteria femoral son muy importantes para obtener una mejor comprensión de las respuestas clínicas y fisiopatológicas de la EAP.

Sabemos que la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) desempeña funciones biológicas importantes en el sistema cardiovascular, incluyendo la agregación plaquetaria, bradicardia o la taquicardia, hipotensión o la hipertensión y la vasodilatación o la vasoconstrición^6,7. La diversidad de las acciones funcionales de la 5-HT se relaciona con el número de subtipos de receptores, como también con la complejidad de la vía de señalización que está involucrada en las respuestas. En ese sentido, por lo menos 15 subtipos de receptores 5-HT han sido caracterizados, que a su vez se subdividen en siete familias de receptores, de acuerdo con las propiedades farmacológicas, las secuencias de aminoácidos, la organización de los genes y las vías de acoplamiento del segundo mensajero^8,9. Las familias de receptores 5-HT1₁, 5-HT₂, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ y 5-HT₇ se acoplan a las G-proteínas, mientras que los receptores 5-HT₃ son canales iónicos asociados a la 5-HT. Entre los receptores 5-HT, los subtipos 5-HT₁ y 5-HT₂ realizan un papel importante en la regulación del sistema cardiovascular, en que la familia del receptor 5-HT₁ está ligada principalmente a la proteína G inhibitoria (Gi/o), que impide la formación de la adenosina monofosfato cíclico (AMPc), mientras que la familia de receptores 5-HT2 está acoplada preferentemente a las proteínas Gq/11, conllevando a la activación de la vía de señalización IP3/PKC/citosólica [Ca²⁺]¹⁰. Tanto la familia del receptor 5-HT₁ como la de 5-HT₂ se asocian a la contracción del músculo liso vascular y a la formación del trombo^9,11.

La activación de los receptores α- y β-adrenérgicos por catecolaminas también produce una serie de respuestas funcionales en el sistema cardiovascular, incluyendo las respuestas cronotrópicas positivas y el control del tono vascular^12,13. La vasoconstricción mediada por el receptor α-adrenérgico, ha sido ampliamente estudiada en las condiciones normales y patológicas^14-16, pero pocos estudios evalúan la vasodilatación mediada por los receptores β-adrenérgicos^17,18. En ese sentido, por lo menos tres subtipos de receptores β-adrenérgicos median las respuestas de relajación en los tejidos vasculares y se acoplan a la proteína Gs, conllevando a la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa (PK) dependiente de AMPc¹⁹.

Las vías de señalización de los receptores serotoninérgicos o adrenérgicos son dianas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo la insuficiencia cardíaca, la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria y la EAP^4,20. Así, los estudios farmacológicos sobre pequeñas arterias y las interacciones entre los fármacos, involucrando las vías de señalización de los receptores serotoninérgicos y adrenérgicos, son cruciales para el desarrollo de nuevos compuestos en un intento de mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedades vasculares. Por tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar las propiedades farmacológicas de los agentes contráctiles (5-HT y fenilefrina) y los relajantes (isoproterenol y forskolina), en el segmento proximal de la arteria femoral de los ratones.

Métodos

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Faculdade de Medicina de la Universidade de Campinas (UNICAMP), bajo el Nº de protocolo 1307-1.

Animales

Ratones Wistar machos (407, 6g) que se alojaron individualmente en 26 ± 2 ºC, con alimentos y agua ad libitum (a su gusto), y en 12h de luz (ciclo oscuro y con las luces encendidas a las 6h). Además, se sometieron a la inhalación de CO₂, y fueron sacrificados por decapitación y sangrados.

Anillos aislados de la arteria femoral de ratones

La arteria femoral fue rápidamente retirada y puesta en una solución tampón de Krebs-Henseleit, refrigerada con la siguiente composición (mM): NaCl 118, KCl 4.7, KH₂PO₄ 1.2, MgSO₄.7H₂O 1.17, CaCl₂.2H₂O 2.5, NaHCO₃ 25 y glucosa 5.6. El segmento proximal de la arteria femoral se aisló, y dos anillos (de aproximadamente 2 mm de largura), fueron retirados y montados en una cámara de órganos de 5 ml. Un miógrafo para la grabación de la fuerza isométrica (Danish Myo Technology, modelo 610m, Aarthus N, Dinamarca), se acopló a un sistema de adquisición, con el software específico (PowerLab 30/08, LabChart 7, ADInstruments, Sydney-NSW, Australia). La solución de baño se mantuvo a 37ºC y fue continuamente gasificada con un 95%-O₂ y un 5%-CO₂, y con un pH de 7,4. Los tejidos fueron estabilizados por 60 minutos, bajo una tensión de reposo de 1 mN²¹.

Curvas concentración-respuesta a los agentes contráctiles

Posteriormente al período de equilibrio, los anillos fueron contraídos con KCl 80 mM, para verificar la viabilidad del tejido y fueron lavados con Krebs. Además de eso, fueron contraídos con fenilefrina (FE, 1 mM) y relajados con acetilcolina (ACH, 1 µM), para confirmar la integridad del endotelio. Los anillos sin respuestas contráctiles o relajantes se eliminaron.

Con el fin de evaluar las respuestas contráctiles mediadas por los receptores serotoninérgicos y α-adrenérgicos, las curvas acumulativas concentración-respuesta a la 5-hidroxitriptamina (5-HT: 1 nM - 100 mM) y a la fenilefrina (FE: 1 nM - 100 mM), fueron construidas en el segmento proximal de los anillos de la arteria femoral²².

Las curvas concentración-respuesta al isoproterenol (1 nM - 10 mM) se obtuvieron en los tejidos contraídos con FE (1 mM) o con 5-HT (10 mM), para analizar la interacción entre la activación de los receptores b-adrenérgicos y la de los receptores α-adrenérgicos o serotoninérgicos. También realizamos curvas concentración-respuesta para el activador adenilato ciclasa y la forskolina (1 nM - 100 µM), en los anillos femorales, con el fin de determinar si las interacciones medicamentosas pueden darse en el nivel del receptor o en los niveles superiores.

Todos los datos de concentración-respuesta fueron evaluados para ajustarlos en una función logística con la fórmula: E = Emax/((1 + (10^c/10^x)ⁿ) + F), en que E es el efecto del basal por encima; Emax es la respuesta máxima producida por el agonista; c es el logaritmo de la EC₅₀, concentración del agonista que produce la mitad del máximo de respuesta; x es el logaritmo de la concentración del agonista; n es un parámetro de ajuste de curvas que define la inclinación de la línea de respuesta de concentración; y F es la respuesta observada en ausencia del agonista añadido. El análisis de regresión no lineal fue utilizado para determinar los parámetros Emax y log EC₅₀, utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA), con la restricción de que F = 0. Las respuestas para cada agonista quedan demostradas como el promedio ± EPM de potencia (pEC50) y respuesta máxima (Emax). Las relajaciones fueron plotadas como porcentajes de las contracciones inducidas por la FE o 5-HT, y las respuestas contráctiles fueron plotadas como porcentaje de la concentración inducida por KCl (80 mM).

Análisis estadístico

Los datos están expresados como promedio ± EPM de experimentos n. El test t de Student pareado o no pareado, se hizo por medio de un software específico (InStat, GraphPad Software, La Jolla, CA, EUA). Los valores de p inferiores a 0,05 fueron considerados como estadísticamente significativos.

Fármacos

El cloruro de acetilcolina, hidrocloruro de fenilefrina, 5-hidroxitriptamina, forskolina y el isoproterenol, se adquirieron por Sigma Chemical Co. (St Louis, MO, EUA).

Resultados

Respuestas contráctiles

Tanto la 5-HT como la FE generaron respuestas contráctiles dependientes de la concentración en anillos de arteria femoral (Figura 1A). La potencia de la 5-HT fue significativamente mayor en comparación con la FE agonista-α1 (cerca de 20 veces), en el segmento proximal de la arteria femoral de ratones. No fueron encontradas diferencias en las respuestas máximas para ambos agonistas. Esos datos aparecen resumidos en la Tabla 1.

 

Respuestas de relajación

En otro conjunto de experimentos, evaluamos las respuestas de relajación para el isoproterenol agonista β-adrenérgico, en que los anillos de la arteria femoral fueron contraídos con FE (10 µM) o 5-HT (1 µM). En los anillos contraídos con FE, el isoproterenol produjo respuestas de relajación dependientes de la concentración. Sin embargo, en los anillos contraídos con 5-HT, el isoproterenol indicó una respuesta de relajación inferior en los anillos de la arteria femoral con relación a los anillos pareados contraídos con FE (Figura 1B). Para comprobar la hipótesis de que los tejidos contraídos con 5-HT afectaban el nivel de los receptores β-adrenérgicos o los nieles superiores (vía de señalización), curvas de concentración-respuesta para el activador de la adenilil ciclasa forskolina se obtuvieron en los anillos de la arteria femoral contraídos con FE (10 µM) o 5-HT (1 µM). En los anillos contraídos con FE, la forskolina produjo respuestas de relajación dependientes de la concentración. Sin embargo, un desplazamiento paralelo dextral, de aproximadamente nueve veces, fue observado en las curvas de concentración-respuesta para la forskolina en tejidos contraídos con 5-HT, en comparación con los anillos pareados de la arteria femoral contraídos con FE (Figura 1C). No se encontraron diferencias en las respuestas máximas para el activador de la adenilil ciclasa en contracción con dos agentes. Esos datos están resumidos en la Tabla 1.

Discusión

En este estudio pudimos observar, que la potencia de orden de clasificación en el segmento proximal de la arteria femoral fue de 5-HT > FE, para las respuestas contráctiles pudiendo reflejar una mayor densidad de los receptores serotoninérgicos o una elevada eficacia del mecanismo de vía de señalización en esa preparación, en contraste con la vía descendente de receptores α-adrenérgicos/AMPc/PK. Curiosamente, un estudio anterior encontró una potencia de clasificación similar para la 5-HT en diferentes anillos arteriales, incluyendo los anillos mesentéricos, caudales y basilares²³. Además, la potencia de 5-HT encontrada en nuestro estudio para el segmento proximal en la arteria femoral (6,86) estuvo íntimamente relacionada con los resultados obtenidos en la arteria basilar (6,88), indicando que ambas preparaciones presentan grandes similitudes en las propiedades farmacológicas. Además, las evidencias clínicas demuestran que la EAP es más común en los pacientes con jaqueca que en los pacientes no afectados por la cefalea^24,25. En su totalidad, nuestros datos demuestran que la arteria femoral es un interesante modelo para el estudio de las vías de señalización de los receptores serotoninérgicos en condiciones normales y patológicas, como diabetes mellitus y la arteriosclerosis.

En este estudio, también descubrimos que los tejidos contraídos con 5-HT prácticamente eliminaron la respuesta de relajación para el isoproterenol (10% de respuestas máximas), habiendo sido parcialmente restaurados por la forskolina, como estimulante de acción directa de la guanilato ciclasa que ignora a los β-adrenérgicos. Por tanto, nuestros resultados demuestran una interacción entre las vías de señalización de los receptores b-adrenérgicos y serotoninérgicos en la arteria femoral. En ese sentido, un estudio anterior arrojó una interacción entre el receptor β-adrenérgico y la 5-HT₁ en la liberación de glutamato en los terminales del nervio cerebrocortical²⁶. Por lo tanto, nuestros datos refuerzan el postulado de que el segmento proximal de la arteria femoral es un tejido vascular interesante para estudiar a los receptores de 5-HT y la compleja vía de señalización. Sin embargo, no podemos determinar, a partir de este estudio, que el subtipo de receptor 5-HT media la respuesta contráctil o los efectores de transducción que contribuyen para la supresión de la relajación de mediación del receptor β-adrenérgico en la arteria femoral de ratones. Algunas evidencias nos indican que la familia de receptores 5-HT1 está fundamentalmente vinculada a la Gi/o, proteína sensible a la toxina pertussis y negativamente asociada a la adenilil ciclasa⁹. Por otro lado, la activación del receptor β-adrenérgico está acoplada a la proteína Gs que, a su vez, conlleva a la activación de la vía de señalización AMPc/PK en el sistema cardiovascular¹⁹. Por tanto, la interacción antagónica entre los receptores 5-HT y β-adrenérgicos, puede darse en el receptor acoplado a la proteína G, como también en el nivel de los sustratos de PK, teniendo en cuenta que la forskolina restauró parcialmente la supresión de la relajación de mediación del receptor β-adrenérgico en los anillos de la arteria femoral de ratones contraídos con 5-HT. El significado funcional de esos datos puede estar relacionado con el aparecimiento de la enfermedad vascular y de la administración de agonistas de 5-HT/bloqueadores de captación de 5-HT en algunas enfermedades como la jaqueca y la obesidad.

Conclusión

Como conclusión, nuestros datos revelaron claramente que ocurre una interacción entre las vías de señalización de los receptores b-adrenérgicos y serotoninérgicos en los anillos de la arteria femoral de ratones. Además, este estudio suministra una perspectiva interesante para el estudio de las vías de señalización de los receptores serotoninérgicos en condiciones normales y patológicas, en un intento de mejorar los resultados clínicos en pacientes con EAP.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

FAPESP financió el presente estudio.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Alexandre Sérgio Silva, por Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho e Universidade Estadual de Campinas.

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Interacción entre las vías de señalización de receptores serotoninérgicos y

β

-adrenégicos en la arteria femoral de ratones

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  15 Dic 2011
• Fecha del número
  Ene 2012

Histórico

• Recibido
  28 Abr 2011
• Acepto
  30 Jun 2011
• Revisado
  29 Jun 2011