Quimioterapia neoadjuvante e resposta patológica: coorte retrospectiva

Resumos

OBJETIVO: Avaliar a taxa de resposta patológica completa atingida pelas pacientes com diagnóstico de câncer de mama localmente avançado submetidas à quimioterapia neoadjuvante baseada no esquema doxorrubicina/ciclofosfamida seguido de paclitaxel. MÉTODOS: Coorte retrospectiva de pacientes admitidas no Hospital de Câncer de Barretos com câncer de mama localmente avançado entre 2006 e 2008 submetidas ao protocolo de doxorrubicina/ciclofosfamida seguido de paclitaxel (4 ciclos de doxorrubicina 60mg/m² e ciclofosfamida 600mg/m² a cada 21 dias; 4 ciclos de paclitaxel 175mg/m² a cada 21 dias). As seguintes variáveis foram avaliadas: idade, menopausa, performance status, estadiamento clínico inicial, dados antropométricos, quimioterapia (dose - duração), perfil de toxicidade, estadiamento clínico pós-tratamento, cirurgia, resposta patológica completa, sobrevida livre de doença e características anatomopatológicas (tipo e grau histológico, perfil hormonal e comprometimento linfonodal). A análise estatística foi realizada considerando-se o nível de significância de 5%. RESULTADOS: Das 434 pacientes avaliadas, 136 foram excluídas por erro no estadiamento ou por terem recebido outro tipo de quimioterapia. A mediana de idade foi 50 anos, todas com performance status 0-1. A mediana do tamanho clínico inicial do tumor foi 65mm e a mediana do tamanho clínico final do tumor foi 22mm. Apresentaram resposta patológica completa 51 (17,1%) pacientes. Aquelas que apresentavam perfil hormonal negativo ou que eram triplo-negativas (Her-2 e perfil hormonal negativos) tiveram impacto favorável na resposta patológica completa. CONCLUSÃO: Quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina/ciclofosfamida seguidas de paclitaxel ofereceu taxa de resposta patológica completa na população estudada de acordo com a literatura. Pacientes triplo-negativas tiveram maior chance de atingir essa resposta.

Terapia neoadjuvante; Neoplasia de mama; Doxorrubicina; Ciclofosfamida; Paclitaxel; Resultado de tratamento

OBJECTIVE: To evaluate the complete pathologic response attained by patients diagnosed with locally advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy based on the doxorubicin/cyclophosphamide regimen followed by paclitaxel. METHODS: A retrospective cohort of patients with locally advanced breast cancer, admitted to the Hospital de Câncer de Barretos between 2006 and 2008 submitted to the doxorubicin/cyclophosphamide protocol followed by paclitaxel (4 cycles of doxorubicin 60mg/m² and cyclophosphamide 600mg/m² every 21 days; 4 cycles of paclitaxel 175mg/m² every 21 days). The following variables were assessed: age, menopause, performance status, initial clinical staging, anthropometric data, chemotherapy (dose - duration), toxicity profile, post-treatment staging, surgery, pathologic complete response rate, disease-free survival, and pathological characteristics (type and histological degree, hormonal profile and lymph node involvement). Statistical analysis was performed using a 5% level of significance. RESULTS: Of the 434 patients evaluated, 136 were excluded due to error in staging or because they had received another type of chemotherapy. Median age was 50 years, all with performance status 0-1. Median initial clinical size of tumor was 65mm and the median final clinical size of the tumor was 22mm. Fifty-one (17.1%) patients experienced a pathologic complete response. Those with a negative hormonal profile or who were triple-negative (negative Her-2 and hormonal profile) experienced a favorable impact on the pathologic complete response. CONCLUSION: Neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin/cyclophosphamide followed by paclitaxel provided a pathologic complete response in the population studied in accordance with that observed in the literature. Triple-negative patients had a greater chance of attaining this response.

Neoadjuvant therapy; Neoplasm of the breast; Doxorubicin; Cyclophosphamide; Paclitaxel; Treatment outcome

ARTIGO ORIGINAL

Quimioterapia neoadjuvante e resposta patológica: coorte retrospectiva

Diocésio Alves Pinto de Andrade^I; Gustavo Zucca-Matthes^II; René Aloísio da Costa Vieira^II; Cristiane Thomaz de Aquino Exel de Andrade^I; Allini Mafra da Costa^II; Aurélio Julião de Castro Monteiro^I; Lissandra Dal Lago^III; João Soares Nunes^II

^IInstituto Oncológico de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP, Brasil

^IIHospital de Câncer de Barretos, Barretos, SP, Brasil

^IIIInstitut Jules Bordet, Bruxelas, Bélgica

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a taxa de resposta patológica completa atingida pelas pacientes com diagnóstico de câncer de mama localmente avançado submetidas à quimioterapia neoadjuvante baseada no esquema doxorrubicina/ciclofosfamida seguido de paclitaxel.

MÉTODOS: Coorte retrospectiva de pacientes admitidas no Hospital de Câncer de Barretos com câncer de mama localmente avançado entre 2006 e 2008 submetidas ao protocolo de doxorrubicina/ciclofosfamida seguido de paclitaxel (4 ciclos de doxorrubicina 60mg/m² e ciclofosfamida 600mg/m² a cada 21 dias; 4 ciclos de paclitaxel 175mg/m² a cada 21 dias). As seguintes variáveis foram avaliadas: idade, menopausa, performance status, estadiamento clínico inicial, dados antropométricos, quimioterapia (dose - duração), perfil de toxicidade, estadiamento clínico pós-tratamento, cirurgia, resposta patológica completa, sobrevida livre de doença e características anatomopatológicas (tipo e grau histológico, perfil hormonal e comprometimento linfonodal). A análise estatística foi realizada considerando-se o nível de significância de 5%.

RESULTADOS: Das 434 pacientes avaliadas, 136 foram excluídas por erro no estadiamento ou por terem recebido outro tipo de quimioterapia. A mediana de idade foi 50 anos, todas com performance status 0-1. A mediana do tamanho clínico inicial do tumor foi 65mm e a mediana do tamanho clínico final do tumor foi 22mm. Apresentaram resposta patológica completa 51 (17,1%) pacientes. Aquelas que apresentavam perfil hormonal negativo ou que eram triplo-negativas (Her-2 e perfil hormonal negativos) tiveram impacto favorável na resposta patológica completa.

CONCLUSÃO: Quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina/ciclofosfamida seguidas de paclitaxel ofereceu taxa de resposta patológica completa na população estudada de acordo com a literatura. Pacientes triplo-negativas tiveram maior chance de atingir essa resposta.

Descritores: Terapia neoadjuvante; Neoplasia de mama/quimioterapia; Doxorrubicina/administração & dosagem; Ciclofosfamida/administração & dosagem; Paclitaxel/administração & dosagem; Resultado de tratamento

INTRODUÇÃO

O câncer de mama é a segunda neoplasia maligna mais frequente no mundo e a mais comum entre as mulheres, excluindo o câncer de pele não melanoma⁽¹⁾. Segundo dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA), estimaram-se, para o ano de 2012, o diagnóstico de 52.680 casos novos de câncer de mama no Brasil, dos quais 15.620 casos ocorreriam no Estado de São Paulo, onde a taxa de incidência é de 71,7/100 mil mulheres⁽²⁾.

A definição de câncer de mama localmente avançado (CMLA) classicamente restringe-se ao estádio III. Essa variedade de pacientes, junto da mudança no estadiamento TNM (Tumor, Nódulo e Metástase), em 2002, que estabeleceu o estádio IIIC como localmente avançado, e da inclusão de pacientes estádio II (T3N0 ou com T2>3cm) nesse cenário, tem dificultado a interpretação dos resultados nos estudos de quimioterapia neoadjuvante (QTneo)^(3,4).

Embora o CMLA represente 5% dos casos diagnosticados pela mamografia⁽⁵⁾, sua incidência pode ser de até 50% entre as mulheres nos países em desenvolvimento.

A QTneo possui algumas vantagens potenciais: trata a doença sistêmica micrometastática já de início; reduz a carga tumoral; aumenta a taxa de cirurgia conservadora; permite a avaliação in vivo da sensibilidade à quimioterapia (QT) e uma rápida modificação do esquema terapêutico, se necessário⁽⁶⁾.

Nos últimos anos, três grandes estudos prospectivos e randomizados tentaram definir o papel e a melhor forma de QTneo para o câncer de mama. O NSABP B-18, EORTC 10902 e ECTO compararam QTneo com quimioterapia sistêmica adjuvante (QTadj) em pacientes com câncer de mama nos mais variados estádios da doença. Os resultados mostraram sobrevida global semelhante e maiores taxas de cirurgia conservadora com menor morbidade para o grupo que realizou QTneo^(4,7,8). Esses dados foram confirmados por uma meta-análise publicada em 2005⁽⁹⁾.

Novos estudos avaliaram a resposta terapêutica da combinação antraciclina-taxano versus antraciclina isolada^(10-15). Os regimes combinados de QT, sejam de maneira simultânea ou sequencial, podem duplicar a taxa de resposta patológica completa (pRC), chegando a 30% em uma população que inclui estágios iniciais^(16,17).

A pRC foi recentemente definida como a ausência de carcinoma invasor ao exame anatomopatológico do tecido da mama e linfonodos axilares⁽¹⁸⁾. A resposta completa ao tratamento quimioterápico está associada a uma maior sobrevida livre de doença (SLD) quando comparada aos não respondedores^(10,19). Entre 30 e 50% das respostas clínicas completas (cRC) foram patologicamente confirmadas em estudos anteriores^(4,10). O valor dos fatores preditivos de resposta no cenário neoadjuvante ainda é incerto, existindo alguns resultados conflitantes na literatura⁽²⁰⁾.

OBJETIVO

O objetivo deste estudo foi avaliar retrospectivamente a taxa de resposta patológica completa alcançada por pacientes com câncer de mama localmente avançado expostas à quimioterapia neoadjuvante com regime sequencial baseado em antraciclina e taxano, e também correlacionar essa resposta a fatores clínicos e biomarcadores biológicos.

MÉTODOS

Coorte retrospectiva de pacientes com diagnóstico de CMLA submetidas a pelo menos um ciclo de QTneo (protocolo de doxorrubicina/ciclofosfamida - AC - seguido de paclitaxel - T) na Fundação Pio XII - Hospital de Câncer de Barretos, entre 2006 e 2008. O diagnóstico de CMLA foi definido como todos os tumores estádio III ou aqueles que eram primariamente operáveis e que foram submetidas a pelo menos um ciclo de QTneo do protocolo AC-T.

Os prontuários foram resgatados pelo Serviço de Arquivo Médico e Estatístico (SAME). A coleta de dados foi realizada de forma padronizada por meio de formulário previamente aprovado e por um único investigador treinado.

O tratamento padrão neoadjuvante avaliado foi o AC-T, que consistiu de 4 ciclos de AC (doxorrubicina 60mg/m² e ciclofosfamida 600mg/m²) a cada 21 dias seguidos de 4 ciclos de T (paclitaxel 175mg/m²) a cada 21 dias.

As seguintes variáveis foram avaliadas: idade, menopausa, performance status, estadiamento clínico inicial, dados antropométricos, QT (dose - duração), perfil de toxicidade, estadiamento clínico pós-tratamento, cirurgia, pRC, SLD e características anatomopatológicas (tipo e grau histológico, perfil hormonal - RH, Her-2 e comprometimento linfonodal).

A SLD foi definida como o período entre a data da cirurgia e a data da recidiva da doença (incluindo metástases à distância, recidiva locorregional, câncer de mama contralateral) ou morte, o que acontecesse primeiro.

RH e Her-2 foram avaliados por imunohistoquímica no diagnóstico do câncer de mama. Considerou-se receptor hormonal positivo se houvesse receptor de estrógeno (RE) e/ou receptor de progesterona (RPg) positivo; foi considerado Her-2 positivo se Her-2 3+; se Her-2 1+ ou 2+, foi considerado negativo.

A resposta clínica do tumor após o último ciclo da QTneo foi baseada na descrição do exame físico realizado com paquímetro. Consideramos cRC o desaparecimento das lesões na mama e a ausência de linfonodos palpáveis ao exame físico e progressão de doença com aumento >20% no maior diâmetro das lesões iniciais antes da QT ou o surgimento de novas lesões durante o tratamento. Definimos como pRC a ausência de tumor invasor na peça pós-operatória, bem como ausência de linfonodos comprometidos pelo tumor.

A QTneo foi avaliada por meio da intensidade de dose, que é o percentual de droga oferecido à paciente em relação à dose padrão do protocolo. A toxicidade do tratamento foi graduada de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 3.0.

A análise estatística foi realizada utilizando-se a média, a mediana e o desvio padrão (DP) para variáveis contínuas e o teste χ² para avaliar a influência do perfil hormonal, Her-2, menopausa, idade e grau histológico sobre a resposta patológica do tumor. O nível de significância para rejeição da hipótese de nulidade foi sempre igual ou menor do que 0,05 (5%). Para realização dos cálculos, foi utilizado o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) do Windows^®, versão 17.0.

O estudo nº 112/2007 foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Pio XII - Hospital do Câncer de Barretos.

RESULTADOS

Retrospectivamente, 434 pacientes foram incluídas. Foram excluídas 136 (31,3%) pacientes: 66 (48,5%) por terem recebido outros regimes de QT, 37 (27,2%) por doença metastática ao diagnóstico e 33 (24,3%) por terem dados clínicos/patológicos incompletos. Duzentos e noventa e oito pacientes foram analisadas para os endpoints. As características clínicas e patológicas das pacientes estão descritas na tabela 1.

A avaliação da resposta clínica ao tratamento quimioterápico está descrita na tabela 2. A mediana do tamanho clínico inicial do tumor, após quatro ciclos de AC e após quatro ciclos de T foi, respectivamente, 65, 40 e 22mm. Duzentos e vinte e quatro (75,2%) pacientes apresentaram down-staging do tumor primário.

A intensidade de dose média da doxorrubicina foi 92%, da ciclofosfamida foi 92% e do paclitaxel foi 91,3%. Toxicidade grau 3/4 ocorreu em 7,7% das pacientes durante esquema AC e em 6% no esquema T. Ocorreram 24 casos de neutropenia e 9 casos de neuropatia.

A cirurgia mais empregada foi a mastectomia, sendo realizada em 237 (79,5%) pacientes. Todas as pacientes foram submetidas a dissecção axilar linfonodal, com mediana de 15 (1-51) linfonodos dissecados. A mediana do tempo entre o término da QT e a data da cirurgia foi 39 dias (4-687).

No perfil imunohistoquímico das biópsias realizadas, 197 (66,1%) tumores apresentaram status do receptor hormonal positivo (estrógeno e/ou progesterona). Em 189 (96,9%) casos, as pacientes receberam tamoxifeno adjuvante. A hiperexpressão da molécula Her-2 foi encontrada em 71 (23,8%) tumores. Apenas 26 (36,6%) dessas pacientes receberam terapia adjuvante com trastuzumabe.

A pRC foi demonstrada em 51 (17,1%) pacientes. Outras 11 pacientes apresentaram pRC do tumor primário, porém os linfonodos eram positivos. Cento e vinte e seis (42,3%) pacientes apresentaram axila sem comprometimento neoplásico. A mediana do tumor na peça operatória foi 23mm. Grau histológico 2 foi encontrado em 60% dos tumores e grau 3, em 27,7%. Infiltração linfovascular estava presente em 49,5% das peças cirúrgicas analisadas e 21,6% das pacientes apresentaram a derme comprometida por células do câncer de mama.

A mediana de seguimento foi 20,7 (4,6 a 45,6) meses e a mediana de SLD foi 16,5 (4,0 a 35,0) meses. Ocorreram 22 óbitos relacionados à recidiva tumoral e 235 pacientes (78,9%) estavam vivas sem evidência de doença. Das 63 (21,1%) pacientes que apresentaram recidiva, 21 foram locorregional e 2 na mama contralateral. Os locais mais frequentes de recidiva sistêmica foram: ossos (41,3%); pulmão (19,0%); sistema nervoso central (15,9%) e fígado (14,3%).

Foi realizada análise univariada dos seguintes fatores: menopausa, idade (<35 anos ou ≥35 anos), status do receptor hormonal, superexpressão do Her-2, grau histológico (<2 ou 3) e perfil triplo-negativo. Destes, o único que influenciou a pRC com significância estatística foi o perfil triplo-negativo (Tabela 3), com um hazard ratio de 3,3 vezes, favorável a este perfil.

DISCUSSÃO

Apesar de ser um estudo retrospectivo, esta foi a maior coorte de pacientes submetidas a um mesmo tratamento de QTneo para CMLA realizado no Brasil^(21,22).

Muitos estudos demonstraram que o uso de taxanos de maneira sequencial no tratamento quimioterápico neoadjuvante do câncer de mama mais que duplica a taxa de pRC^(10-12). No estudo de Green et al., o braço controle foi um regime quimioterápico muito semelhante ao utilizado no presente estudo, com uma dose um pouco superior de paclitaxel (50mg/m² por ciclo) e com a inversão na ordem de administração do taxano com o antracíclico. A pRC encontrada no estudo americano foi de 14%. Os efeitos colaterais mais importantes foram: neutropenia febril (19,7%); mialgia grau 3 (29,9%) e neuropatia periférica grau 3 (14,2%), bem acima das taxas apresentadas no presente estudo (6 a 7,7%)⁽¹⁵⁾.

Apesar da resposta clínica ter um componente subjetivo importante, no presente estudo foi demonstrado aumento na taxa de cCR quando se comparou o fim da fase do regime AC e o término do regime com paclitaxel (15,3% → 36%).

Uma variedade de resultados pode ser utilizada para avaliar a influência da QTneo no câncer de mama, como: resposta global, resposta patológica, resposta clínica e resposta radiológica.

A pRC é o fator preditor de sobrevida mais importante⁽²³⁾. A taxa de pRC, neste estudo (17,1%), está de acordo com a observada na literatura. A porcentagem de pRC nos estudos de fases II e III prospectivos variou de 15% a 30%, com maior destaque para os braços dos estudos que utilizaram QT sequencial baseada em docetaxel^(9,10) ou paclitaxel semanal⁽¹⁵⁾.

Em comparação a estudos clínicos norte-americanos ou europeus, observou-se que o tamanho inicial do tumor (mediana de 65mm) foi bem superior no presente estudo, fato este influenciado pela condição socioeconômica da população e pelo precário serviço de saúde pública encontrado em algumas regiões do nosso país, como a Norte e a Nordeste. Outro fato que demonstra o atraso no diagnóstico é que apenas 27 pacientes (8,6%) apresentavam axila clinicamente negativa.

Devido a um seguimento mediano curto de 20,6 meses, a avaliação da sobrevida global e livre de doença ficou prejudicada. Porém estudos com QTneo são um cenário ideal para se determinarem fatores prognósticos e preditores de resposta ao tratamento, pois biópsias podem ser realizadas antes do início da QT e comparadas com o tumor removido cirurgicamente. Citamos, como exemplos de marcadores farmacogenômicos que podem ser correlacionados com a resposta à QT, o status do Her-2, o status hormonal, os níveis do p53 e do Ki67, entre outros⁽²⁴⁾. O subgrupo triplo-negativo mostrou taxa de pRC de 31,5%, sendo considerado um fator preditor de resposta ao tratamento de QTneo nesta população.

O futuro da QTneo reside na capacidade de prever a resposta a certos agentes quimioterápicos para que o tratamento possa ser adaptado para um benefício máximo para o paciente, gerando melhores resultados a longo prazo.

CONCLUSÃO

Corroborando dados encontrados na literatura de estudos prospectivos de tratamento neoadjuvante do câncer de mama, o subgrupo que apresentou maior porcentagem de pRC, relacionada à QTneo, com regime sequencial baseado em antraciclina e taxano, foi o triplo-negativo, sendo este subgrupo um fator preditor de resposta ao tratamento instituído. Devido ao curto tempo médio de seguimento, não foi possível determinar o prognóstico dos subgrupos avaliados. Esta coorte demonstrou características de resposta de uma parcela da população brasileira a um regime padrão de tratamento quimioterápico mundial.

Data de submissão: 6/6/2013

Data de aceite: 28/9/2013

Conflitos de interesse: não há.

Trabalho realizado no Hospital de Câncer de Barretos, Barretos, SP, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Jan 2014
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  06 Jun 2013
• Aceito
  28 Set 2013