Efeito rebote dos fármacos modernos: evento adverso grave desconhecido pelos profissionais da saúde

Resumos

OBJECTIVE: Supported in the Hippocratic aphorism primum non nocere, the bioethical principle of non-maleficence pray that the medical act cause the least damage or injury to the health of the patient, leaving it to the doctor to assess the risks of a particular therapy through knowledge of possible adverse events of drugs. Among these, the rebound effect represents a common side effect to numerous classes of modern drugs, may cause serious and fatal disorders in patients. This review aims to clarify the health professionals on clinical and epidemiological aspects of rebound phenomenon. METHODS: A qualitative, exploratory and bibliographic review was held in the PubMed database using the keywords 'rebound', 'withdrawal', 'paradoxical', 'acetylsalicylic acid', 'anti-inflammatory', 'bronchodilator', 'antidepressant', 'statin', 'proton pump inhibitor' and 'bisphosphonate'. RESULTS: The rebound effect occurs after discontinuation of numerous classes of drugs that act contrary to the disease disorders, exacerbating them at levels above those prior to treatment. Regardless of the disease, the drug and duration of treatment, the phenomenon manifests itself in a small proportion of susceptible individuals. However, it may cause serious and fatal adverse events should be considered a public health problem in view of the enormous consumption of drugs by population. CONCLUSION: Bringing together a growing and unquestionable body of evidence, the physician needs to have knowledge of the consequences of the rebound effect and how to minimize it, increasing safety in the management of modern drugs. On the other hand, this rebound can be used in a curative way, broadening the spectrum of the modern therapeutics.

Pharmacology; Physiological effects of drugs; Rebound effect; Adverse effects; Law of Similars; Homeopathy

ARTIGO DE REVISÃO

Efeito rebote dos fármacos modernos: evento adverso grave desconhecido pelos profissionais da saúde^*

Marcus Zulian Teixeira

Disciplina Fundamentos da Homeopatia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

RESUMO

OBJETIVO: Apoiado no aforismo hipocrático primum non nocere, o princípio bioético da não maleficência roga que o ato médico cause o menor dano ou agravo à saúde do paciente, incumbindo ao médico avaliar os riscos de determinada terapêutica por meio do conhecimento dos possíveis eventos adversos das drogas. Dentre esses, o efeito rebote representa um efeito colateral comum a inúmeras classes de fármacos modernos, podendo causar transtornos graves e fatais nos pacientes. Esta revisão tem o objetivo de esclarecer os profissionais da saúde sobre os aspectos clínicos e epidemiológicos do fenômeno rebote.

MÉTODOS: Uma revisão qualitativa, exploratória e bibliográfica foi realizada na base de dados PubMed utilizando os unitermos 'rebound', 'withdrawal', 'paradoxical', 'acetylsalicylic acid', 'anti-inflammatory', 'bronchodilator', 'antidepressant', 'statin', 'proton pump inhibitor' and 'bisphosphonate'

RESULTADOS: O efeito rebote ocorre após a descontinuação de inúmeras classes de fármacos com ação contrária aos distúrbios da doença, exacerbando-os a níveis superiores aos anteriores do tratamento. Independente da doença,dadrogaedaduração do tratamento, o fenômeno se manifesta numa pequena proporção de indivíduos suscetíveis. No entanto, pode causar eventos adversos graves e fatais, devendo ser considerado um problema de saúde pública em vista do enorme consumo de fármacos pela população

CONCLUSÃO: Reunindo um corpo de evidências crescente e inquestionável, o médico precisa ter conhecimento das consequências do efeito rebote e de como minimizá-lo, aumentando a segurança no manejo das drogas modernas. Por outro lado, este efeito rebote pode ser utilizado de forma curativa, ampliando o espectro da terapêutica moderna.

Palavras-chave: Farmacologia; Efeitos fisiológicos de drogas; Efeito rebote; Efeitos adversos; Lei dos semelhantes; Homeopatia

Introdução

Segundo o Webster's New World Medical Dictionary,¹ o termo "rebote" é definido como a "reversão da resposta após a retirada de um estímulo", enquanto "efeito rebote" significa a "produção de sintomas opostos aumentados quando terminou o efeito de uma droga ou o paciente já não responde à droga; se uma droga produz um efeito rebote, a condição em que ela foi usada para tratar pode retornar ainda mais forte quando a droga é descontinuada ou perde a eficácia". Também conhecido como "reação paradoxal" do organismo, uma das ironias deste fenômeno é que faz os pacientes experimentarem, em intensidade e/ou frequência maiores, os mesmos efeitos que esperavam fazer desaparecer usando medicamentos com ação oposta ou contrária (enantiopática) às manifestações sintomáticas ou fisiológicas das doenças.

Evento adverso (EA) ou reação adversa (RA) de um medicamento é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS)² como "uma resposta a um medicamento que é nociva e não intencional e que ocorre em doses normalmente utilizadas no homem para a profilaxia, diagnóstico ou terapêutica das doenças, ou para a modificação de funções fisiológicas". Apesar de o efeito rebote ser um EA que pode ter consequências graves e fatais, ele é pouco divulgado e discutido perante os profissionais da saúde, privando-os de um conhecimento fundamental ao manejo seguro dos fármacos modernos.

Em termos gerais, o efeito rebote (reação paradoxal) é o resultado das tentativas automáticas do organismo para retornar ao estado basal (homeostase), alterado pelos efeitos primários das drogas. Como uma capacidade dos seres vivos em manter a constância do meio interno através de auto-ajustes nos processos fisiológicos, tais mecanismos homeostáticos estão presentes em todos os níveis da organização biológica, desde os simples mecanismos celulares até as complexas funções psíquicas.

Embora seu mecanismo ainda não esteja completamente elucidado, a principal hipótese para explicar o fenômeno rebote é que ele pode ser causado pela alteração na regulação ou na capacidade de resposta dos receptores fisiológicos envolvidos no mecanismo de ação da droga. De acordo às evidências experimentais, o efeito rebote ocorre em intervalos variáveis após a descontinuação parcial (alteração das doses, hipersensibilidade dos receptores, início do tratamento, tolerância etc.) ou completa da droga, apresentando intensidade maior do que os sintomas originalmente suprimidos pela droga e duração de ação variável.

Nas últimas décadas, vimos estudando sistematicamente o efeito rebote das drogas com o intuito de fundamentar o princípio da similitude terapêutica (homeopatia) perante a farmacologia moderna.^3-12 Esta revisão atualizada sobre o efeito rebote tem o intuito de alertar os profissionais da saúde sobre os mecanismos, as consequências, a incidência, a magnitude e a forma de evitar esse evento adverso pouco conhecido que pode produzir graves consequências aos usuários de medicamentos de diversas classes, ampliando a segurança no manejo dos fármacos modernos.

Métodos

Visando ampliar as evidências e a compreensão do fenômeno rebote perante a farmacologia clínica e experimental, uma revisão qualitativa, exploratória e bibliográfica foi realizada na base de dados PubMed (2002-2012) utilizando os unitermos 'rebound', 'withdrawal', 'paradoxical', 'acetylsalicylic acid', 'anti-inflammatory', 'bronchodilator', 'antidepressant', 'statin', 'proton pump inhibitor' and 'bisphosphonate'. A seleção dos artigos foi realizada pelos títulos e resumos, analisando-se os textos completos daqueles relacionados ao assunto, além do acréscimo de outros estudos citados nas referências desses estudos e ausentes no levantamento inicial. Os trabalhos científicos mais relevantes foram selecionados e incluídos na presente revisão sobre os aspectos clínicos e epidemiológicos do fenômeno rebote.

Resultados

Efeito rebote na farmacologia moderna

Revisões da literatura^13-15 descrevem distinções conceituais, critérios de avaliação e evidências científicas em relação à "síndrome da descontinuação ou retirada" de várias drogas modernas (anticoagulantes, anticonvulsivantes, antipsicóticos, barbitúricos, benzodiazepinas, cimetidina, clonidina, corticosteróides, opiáceos, propranolol, antidepressivos etc.). Distinguem essa "síndrome rebote" do "reaparecimento da doença de base" após a ausência do efeito farmacológico do medicamento, mencionando que o fenômeno ocorre após a descontinuação (parcial ou completa) da droga e produz manifestações fisiológicas e/ou sintomáticas mais intensas do que as anteriores ao tratamento. Reiterando que um período específico ao efeito biológico da droga (time-point, ou 'meia vida') deve ser observado para a completa manifestação do fenômeno, recomendam a descontinuação gradual do medicamento para minimizar o evento.

Ilustrando a abrangência desse fenômeno rebote perante as diversas classes de fármacos modernos,^3-12 drogas utilizadas no tratamento da angina pectoris (beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, dentre outros), promovendo melhora da angina pela sua ação primária, podem desencadear, após sua descontinuação, exacerbações na intensidade e/ou na frequência da dor torácica. Drogas utilizadas no controle da hipertensão arterial (agonistas alfa-2 adrenérgicos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, inibidores da MAO, nitratos, nitroprussiato de sódio, hidralazina, dentre outros) podem despertar hipertensão arterial rebote após cessar o efeito biológico primário. Medicamentos antiarrítmicos (adenosina, amiodarona, beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, disopiramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, moricizina, procainamida, dentre outros) podem provocar exacerbação rebote das arritmias ventriculares basais. Drogas com efeito antitrombótico (argatroban, bezafibrato, heparina, salicilatos, varfarina, clopidogrel, dentre outros) podem promover complicações trombóticas em decorrência do efeito rebote. Fármacos que apresentam efeito vasculoprotetor primário (estatinas) podem causar disfunção vascular rebote, predispondo a ocorrência de acidentes vasculares paradoxais.

De forma análoga, a suspensão de medicamentos psiquiátricos ansiolíticos (barbitúricos, benzodiazepinas, carbamatos, dentre outros), sedativo-hipnóticos (barbitúricos, bendodiazepinas, morfina, prometazina, zopiclone, dentre outros), estimulantes do sistema nervoso central (anfetaminas, cafeína, cocaína, mazindol, metilfenidato, dentre outros), antidepressivos (tricíclicos, inibidores da MAO, inibidores da recaptação de serotonina, dentre outros) ou antipsicóticos (clozapina, fenotiazínicos, haloperidol, pimozida, dentre outros) pode desencadear agravação rebote do quadro inicial. Drogas anti-inflamatórias (corticosteroides, ibuprofeno, indometacina, paracetamol, salicilatos, dentre outros) podem desencadear aumento rebote da inflamação, assim como trombose rebote (ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, salicilatos, rofecoxibe, celecoxibe, dentre outros) em vista de sua ação antiagregante plaquetária. Medicamentos analgésicos (cafeína, bloqueadores dos canais de cálcio, clonidina, ergotamina, metisergida, opioides, salicilatos, dentre outros) podem desencadear hiperalgesia rebote. Diuréticos (furosemida, torasemida, trianterene, dentre outros) podem causar retenção rebote de sódio e potássio, com consequente aumento da volemia basal. Broncodilatores (adrenérgicos, cromoglicato dissódico, epinefrina, ipatropio, nedocromil, salmeterol, formoterol, dentre outros) podem promover broncoconstrição rebote como reação padoxal do organismo à descontinuação do tratamento. Medicamentos com ação antidispéptica (antiácidos, antagonistas do receptor H₂, misoprostol, sucralfato, inibidores das bombas de próton, dentre outros) podem despertar aumento rebote na produção de ácido clorídrico e gastrina, com piora do quadro original. Drogas para tratar a osteoporose (bisfosfonatos) podem causar fraturas atípicas paradoxais, em decorrência do aumento rebote da atividade osteoclástica.

Evidenciado pela farmacologia clínica e experimental,^3-12 o efeito rebote apresenta aspectos peculiares: (i) manifestação em indivíduos suscetíveis; (ii) independe do tipo de droga ou dedoença (sintoma); (iii) ocorre após a descontinuação parcial ou completa da droga, segundo a idiossincrasia individual; induz um estado orgânico oposto à ação primária da droga; (v) produz sintomas mais intensos do que os anteriores ao tratamento; e (vi) a magnitude do efeito é proporcional ao efeito primário da droga.

Maximizando o alerta para esse tipo de fenômeno, um número crescente de estudos aponta para a ocorrência de eventos adversos "graves" e "fatais" consequentes à reação paradoxal do organismo.

Efeito rebote das drogas antiagregantes plaquetárias

Ácido acetilsalicílico

O ácido acetilsalicílico (AAS) pertence à classe das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e não seletivas da enzima cicloxigenase (COX), que catalisa a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas (COX-2) e tromboxanos (COX-1). Largamente utilizado na profilaxia de eventos tromboembólicos, impede a formação de trombos ao inibira COX-1 e a agregação plaquetária. Estudos clínicos e experimentais evidenciam o tromboembolismo rebote após a descontinuação do AAS e outras drogas antiagregantes plaquetárias, podendo desencadear ataques isquêmicos transitórios (AIT), infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC) em indivíduos suscetíveis.^5,6,16

Para avaliar os riscos da descontinuação do AAS, metanálise¹⁷ com 50.279 pacientes em risco de desenvolver doença arterial coronariana (DAC) comparou a "adesão à terapia" na prevenção de DAC e na revascularização do miocárdio com a "suspensão do AAS" na incidência de DAC aguda e na implantação de stent farmacológico: a não adesão ou suspensão do AAS esteve associada a um risco três vezes maior de eventos cardíacos adversos graves [odds ratio (OR) = 3,14; intervalo de confiança de 95% (IC 95%) 1,75-5,61]. Outra metanálise¹⁸ (49.590 pacientes) mostrou que a suspensão do AAS precede 10,2% das síndromes vasculares agudas em intervalos de 4-8 dias para eventos coronarianos, 11-14 dias para eventos cerebrais e 18-26 dias para eventos periféricos.

Em comparação à manutenção do tratamento, estudos observacionais evidenciaram risco 3-4 vezes maior de eventos vasculares graves (IAM, AVC e AIT) após a suspensão do AAS,^19-21 relacionando 4% desses eventos à descontinuação recente (6-30 dias) das drogas antiagregantes plaquetárias.^22,23

Pela agregação plaquetária rebote ser observada em todas as classes de antiagregantes plaquetários,^24-26 médicos e pacientes deveriam ser orientados no manejo correto dessas drogas, minimizando o risco de causar eventos tromboembólicos graves e fatais.

Anti-inflamatórios não esteroidais

De forma análoga ao AAS, eventos cardiovasculares rebote são descritos após a suspensão de todas as classes de AINEs (seletivos e não seletivos das COX). Confirmando os resultados de estudos clínicos e experimentais que evidenciaram a agregação plaquetária rebote após a descontinuação parcial ou total dos AINEs,^5,6,27,28 revisão sistemática²⁹ com 1,60 milhões de pacientes mostrou a relação entre eventos cardiovasculares e o tratamento inicial (< 30 dias) com aines: em comparação à ausência de tratamento, o uso de rofecoxibe evidenciou risco relativo (rr) de 1,33 (ic 95% 1,00-1,79) para doses < 25 mg/dia e 2,19 (ic 95% 1,64-2,91) para doses > 25 mg/dia; diclofenaco (RR 1,40; IC 95% 1,16-1,70), meloxicam (RR 1,25; IC 95% 1,00-1,55) e indometacina (RR 1,30; IC 95% 1,07-1,60). Outra metanálise³⁰ com 145.373 pacientes evidenciou RR de 1,42 (IC 95% 1,13-1,78) para o rofecoxibe e 1,63 (IC 95% 1,12-2,37) para o diclofenaco.

Estudo de caso-controle³¹ relacionou o uso de AINEs ao risco de hospitalização por IAM, mostrando resultados semelhantes: rofecoxibe (RR 1,36; IC 95% 1,18-1,58), diclofenaco (RR 1,40; IC 95% 1,19-1,65), meloxicam (RR 1,24; IC 95% 1,06-1,45) e indometacina (RR 1,36; IC 95% 1,15-1,61). Outro estudo de casocontrole³² relacionou o uso de rofecoxibe ao primeiro IAM (RR 1,67; IC 95% 1,21-2,30), com eventos ocorrendo em média 9 (6-13) dias após o início do tratamento: o risco manteve-se elevado nos primeiros 7 dias após a suspensão do rofecoxibe (RR 1,23; IC 95% 1,05-1,44) e retornou à linha de base entre os dias 8 e 30 (RR 0,82; IC 95% 0,61-1,09), aspecto que caracteriza o fenômeno rebote. Estudo de coorte retrospectivo com 1,40 milhões de usuários (1999-2001)³³ mostrou que 8.199 pacientes (0,58%) em uso do rofecoxibe sofreram IAM, obrigando o Food and Drug Administration (FDA)aretirara drogadecirculaçãonosEstados Unidos.

Reforçando a amplitude e a causalidade do fenômeno rebote, estudos recentes mostram resultados semelhantes,^34,35 reiterando o alerta a esse tipo de EA grave.

Efeito rebote das drogas broncodilatadoras

Ao longo das últimas décadas, inúmeros estudos confirmam a observação clínica e experimental de que a "broncoconstrição rebote" pode ocorrer após a descontinuação parcial ou completa das drogas broncodilatadoras de curta ou longa ação, com aumento da reatividade brônquica e piora da asma.^5,7,36

Megaensaio randomizado (26.355 indivíduos), interrompido precocemente em 2002 após análise preliminar indicar risco de morte por asma nos pacientes que usaram salmeterol (beta-2 agonista de longa duração ou LABA), teve seus resultados publicados apenas em 2006,³⁷ evidenciando mortes relacionadas a eventos respiratórios (RR 2,16; IC 95% 1,06-4,41), mortes relacionadas à asma (RR 4,37; IC 95% 1,25-15,34) e mortes relacionadas à asma com experiências de risco de morte (RR 1,71; IC 95% 1,01-2,89).

Metanálise³⁸ envolvendo 33.826 participantes asmáticos em uso de LABAs (salmeterol, formoterol) evidenciou asma com risco de morte (OR 2,1; IC 95% 1,5-3,0), asma grave exigindo hospitalização (OR 2,6; IC 95% 1,6-4,3), ataques de asma fatal (OR 1,8; IC 95% 1,1-2,9) e mortes relacionadas à asma (OR 3,5; IC 95% 1,3-9,3). Mesmo com a associação de corticosteroides inalatórios, o risco de hospitalização se manteve (OR 2,1; IC 95% 1,3-3,4), evidenciando a importância do efeito rebote.

Outras metanálises^39,40 e estudo de coorte⁴¹ recentes demonstraram resultados semelhantes, exigindo o conhecimento desse fenômeno paradoxal (rebote) e uma estratégia para o uso seguro dos fármacos.^42,43

Efeito rebote das drogas antidepressivas

Estudos evidenciam piora dos sintomas depressivos após a descontinuação parcial ou completa dos antidepressivos (incluindo os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou ISRS), relacionando essa resposta à diminuição rebote dos níveis de serotonina (5-HT) intrasináptica em consequência da diminuição (down-regulation) dos receptores pós-sinápticos. Descrita na literatura como "síndrome da descontinuação dos inibidores da recaptação de serotonina", independe da duração do tratamento e da doença tratada, manifestando-se em tempo variável (time-point) segundo a meia-vida das drogas.^5,8,44-46

Nas últimas décadas, vários estudos alertam para o aumento de suicidalidade (ideações, tentativas ou comportamentos suicidas) em usuários de antidepressivos, evento adverso grave que pode ser explicado pelo efeito rebote,⁸ desde que ameia-vidadas drogas seja valorizada na avaliação do fenômeno.^47-49 Metanálise⁵⁰ avaliou a relação entre antidepressivos e suicidalidade em 4.582 pacientes pediátricos, encontrando RR de 1,66 (IC 95% 1,02-2,68) nos ensaios randomizados com ISRS para o tratamento da depressão e RR de 1,95 (IC 95% 1,28-2,98) para todas as drogas e todas as doenças.

Assim como outras metanálises mostraram resultados semelhantes em adolescentes⁵¹ e adultos jovens,⁵² estudo de caso-controle⁵³ evidenciou risco significativo de suicidalidade no início do tratamento e quando as doses foram descontinuadas (alteradas ou suspensas), alertando sobre os cuidados necessários no manejo dessa classe de drogas.

Efeito rebote das drogas anti-hipercolesterolêmicas (estatinas)

Além da redução na biossíntese do colesterol, as estatinas apresentam "efeitos pleiotrópicos" ou "vasculoprotetores", com melhora da função endotelial (aumento na biodisponibilidade do óxido nítrico, inibição de respostas inflamatórias e trombogênicas, ações imunomodulatórias, regulação de células progenitoras e estabilização de placas ateroscleróticas). Juntamente com o aumento rebote na produção do colesterol, estudos experimentais e clínicos sugerem que a descontinuação do tratamento com estatinas induz uma deterioração rebote na função endotelial (estado pró-oxidante, pró-inflamatório e pró-trombótico), maximizando os riscos vasculares.^9,54

Estudos intervencionais^55,56 e observacionais^57-63 evidenciam que a descontinuação das estatinas (efeito rebote) aumenta significativamente o risco de morte (secundária a eventos vasculares fatais) em relação à manutenção e à ausência de tratamento. Recente análise retrospectiva⁶⁴ dos dados de 12.689 pacientes com AVC isquêmico mostrou que a descontinuação das estatinas na admissão hospitalar, em relação à manutenção, apresentou risco de morte significativamente maior (RR 2,5; IC 95% 2,1-2,9).

Em vista das crescentes evidências sobre o efeito rebote das estatinas, médicos e pacientes devem ser conscientizados sobre os riscos inerentes à suspensão ou descontinuação das doses.

Efeito rebote das drogas supressoras da acidez gástrica

Todas as classes de drogas supressoras da acidez gástrica (antiácidos; antagonistas do receptor H₂; inibidores da bomba de prótons, IBPs) despertam hipersecreção ácida rebote. Hipergastrinemia também é observada como efeito secundário da terapia de longo prazo. Em função da meia-vida da droga, o efeito rebote torna-se evidente em determinado momento (time-point) após a suspensão do tratamento.^10,65,66

Evidências clínicas da hipersecreção ácida rebote após suspensão dos IBPs foram descritas em estudos de intervenção recentes,^67-70 acometendo acima de 30% dos indivíduos.⁷¹

Como a gastrina exerce ação trófica sobre muitos tecidos, a hipergastrinemia pode estar associada ao desenvolvimento de neoplasias no esôfago de Barret⁷² e de tumores carcinoides na Síndrome de Zollinger-Ellison e na gastrite atrófica.⁷³ Estudo de coorte⁷⁴ mostrou relação direta entre o aumento da incidência de câncer gástrico e o aumento do uso dos IBPs, sugerindo que a hipergastrinemia rebote pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de câncer gástrico em consequência do uso excessivo dos IBPs. Analogamente, o aumento na incidência de tumores carcinoides gástricos nas últimas três décadas (400% em homens e 900% em mulheres) também pode estar associado ao uso indiscriminado dos IBPs.⁷⁵

Embora o uso liberal dos IBPs esteja recomendado em protocolos para tratamento da dispepsia,⁷⁶ os riscos e benefícios dessa terapêutica devem ser ponderados pelos profissionais da saúde.

Efeito rebote das drogas antirreabsortivas (bisfosfonatos)

Inibindo a reabsorção óssea pela diminuição da atividade dos osteoclastos, os bisfosfonatos (BFs) promovem aumento na densidade mineral óssea (DMO), sendo utilizados como tratamento prevalente para reduzir o risco de fraturas na osteoporose. Seus efeitos biológicos (meia-vida) persistem por longo prazo após a interrupçãodo tratamento,emvista da retenção na matriz óssea. Apesar de reduzir a incidência de fraturas "típicas" na osteoporose, fraturas "atípicas" na região subtrocantérica ou na diáfise do fêmur têm sido descritas ultimamente com o uso dos BFs, estando no "rebote da atividade osteoclástica" o mecanismo patogênico sistêmico mais plausível, em vista do fenômeno ocorrer na ausência de trauma e apresentar alterações radiográficas e clínicas de grande magnitude, com importante morbidade.^12,77,78

Série de casos⁷⁹ e estudos observacionais^80-84 evidenciam associação entre o uso dos BFs por período variável (360 meses) e a ocorrência de fraturas atípicas, descartando a associação com o uso cumulativo da droga e a hipótese patogênica da hipermineralização (osteopetrose) com acúmulo de microdanos.^79,85 Por outro lado, estudos experimentais^77,86,87 indicam atividade osteoclástica paradoxal após a suspensão dos BFs ("biphasic anti-osteoclastic action"), com aumento rebote dos marcadores da remodelação óssea, das superfícies erodidas e do número de osteoclastos ativos. Outras drogas antirreabsortivas (terapia hormonal e anticorpos monoclonais) também apresentam efeitos semelhantes.⁷⁷

Enquanto a incidência de fraturas típicas de quadril diminuiu desde que os BFs começaram a ser usados, a de fraturas atípicas do fêmur aumentou,⁸⁸ denotando um cuidado maior no manejo dessas drogas.

Discussão

Como um mecanismo universal e automático do organismo no sentido de preservar a constância do meio interno ou homeostase, o efeito rebote poderá ocorrer com todas as classes de drogas enantiopáticas. Em vista da magnitude do fenômeno, essas reações paradoxais podem causar eventos adversos graves ou fatais. Apesar de se manifestar em uma minoria de indivíduos, assume importância epidemiológica quando consideramos o enorme consumo de medicamentos pela população.

O tempo para a manifestação do efeito rebote após a descontinuação das drogas de meia-vida curta foi semelhante: em média, 10 dias para o AAS, 14 dias para os AINEs, 9 dias para o rofecoxibe, 7-14 dias para os ISRS, 7 dias para as estatinas e 7-14 dias para os IBPs. A duração do fenômeno rebote foi de até 30 dias com rofecoxibe, 21 dias com ISRSs e 30 dias com IBPs. A duração do tratamento, antes da interrupção da droga, não apresentou correlação como risco deinduzir eventos paradoxais.

Com estimativas semelhantes ao efeito rebote de outras drogas, LABAs causam 1 broncoespasmo rebote seguido de morte para cada 1.000 pacientes-ano-uso,³⁸ correspondendo a 4.000-5.000 mortes em 2004 apenas nos EUA (40.000-50.000 em todo o mundo).⁷ ISRSs causam 5 manifestações suicidas rebote para cada 1.000 adolescentes-ano-uso, correspondendo a 16.500 comportamentos ou pensamentos suicidas em 2007 apenas nos EUA.⁸ BFs causam 1-3 fraturas atípicas paradoxais para cada 1.000 pacientes-ano-uso.¹²

Em relação ao efeito rebote, estudos alertam para os riscos inerentes às novas drogas da terapia biológica,^89-91 assim como ao uso excessivo de analgésicos⁹² e outras drogas psiquiátricas.^93,94

Ao constatar os resultados preliminares⁹⁵ de um estudo²³ que evidenciava os riscos da descontinuação do AAS, Richard S. Irwin, presidente do American College of Chest Physicians à época, advertiu que "este estudo não só reforça a importância de que pacientes coronários estejam em conformidade com a terapêutica com aspirina, mas envia uma mensagem para todos os profissionais médicos de que a decisão de descontinuar a terapia não deve ser tomada levianamente". De forma análoga, McColl e Gillen⁹⁶ alertam para o fato de que a indução rebote de sintomas pelos IBPs "significa que tal prescrição liberal é susceptível de criar a doença para a qual as drogas são projetadas para tratar, fazendo com que pacientes sem necessidade anterior de tal terapêutica passem a necessitar de tratamento intermitente ou em longo prazo". Alertas semelhantes têm sido propagados para muitas classes de fármacos anteriormente citadas, demonstrando a importância do efeito rebote em promover alterações profundas na homeostase orgânica.

Valorizando o fenômeno rebote como um problema de saúde pública, estudos recentes alertam sobre os riscos associados à suspensão de analgésicos^97,98 edrogas psiquiátricas,^93,46,94 com importância significativa em vista do elevado consumo desses fármacos. Ainda neste contexto, vale ressaltar o risco de desenvolvimento da síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (SIRI) após a suspensão do natalizumabe, anticorpo monoclonal usado no tratamento biológico da esclerose múltipla, em consequência do agravamento rebote da atividade da doença.^99-102 Apesar de a terapia biológica trazer avanços à terapêutica moderna, temse observado uma alta frequência de reações paradoxais após a suspensão desses agentes imunomoduladores, inclusive no tratamento do câncer.^103,104

Como proposta didática, para que esses conceitos ortodoxos e opostos ao modelo terapêutico vigente possam ser assimilados, sugerimos a incorporação dessas evidências no ensino da fisiologia e da farmacologia aos profissionais da saúde, assim como a sua observância na discussão de casos clínicos e no acompanhamento de pacientes internados, ambulatoriais ou domiciliares.

De forma sistemática, as equipes que trabalham em diversos setores de atenção à saúde deveriam estar esclarecidas e orientadas a respeito do perigo intrínseco que a suspensão aleatória e abrupta dos fármacos pode causar, alertando os pacientes e estipulando programas para a retirada gradual das drogas e a observação dos efeitos subsequentes.

No campo da investigação e da pesquisa científica, os estudos descritos poderiam ser reproduzidos em nosso meio, quantificando a frequência de incidência do efeito rebote, a magnitude dos riscos e a efetividade das medidas preventivas. O aumento do número de exemplos reportados também levaria a uma maior aceitação do fenômeno pelos profissionais da saúde.

Conclusão

Um grande número de EA graves e fatais poderia ser evitado se os profissionais da saúde fossem orientados na observância da reação paradoxal do organismo após a retirada de drogas de ação contrária às manifestações das doenças, minimizando o agravamento rebote do quadro clínico através da descontinuação lenta e gradual dos fármacos, ou da reintrodução da droga. Embora não sejam convencionalmente classificados como eventos adversos, os "efeitos da descontinuação das drogas são parte da farmacologia da droga"¹⁵ e deveriam estar incorporados ao ensino da farmacologia moderna.

De forma análoga ao que o modelo homeopático de tratamento das doenças emprega há mais de dois séculos, utilizando substâncias que causam determinados sintomas para tratar distúrbios semelhantes em pessoas doentes (princípio da similitude terapêutica), vem surgindo na farmacologia moderna uma nova estratégia de tratamento intitulada "farmacologia paradoxal" (paradoxical pharmacology), propondo que "a exacerbação de uma doença pode fazer com que os mecanismos compensatórios e redundantes do organismo consigam uma resposta benéfica em longo prazo" (use of the bidirectional or biphasic effect).^105-109

Essa proposta terapêutica é convencionalmente observada no emprego dos betabloqueadores (antagonistas dos betaadrenoreceptores) e dos bloqueadores dos canais de cálcio na insuficiência cardíaca congestiva (ICC), melhorando a contratilidade ventricular e diminuindo a mortalidade;^110,111 na utilização dos mesmos betabloqueadores no tratamento crônico da asma, causando broncodilatação e diminuição da inflamação nas vias respiratórias;¹¹² no uso do efeito antidiurético paradoxal das tiazidas no diabetes insipidus, reduzindo a poliúria e aumentando a osmolalidade da urina;¹¹³ no emprego do trióxido de arsêncio (As2O3), um importante agente carcinogênico, como promissor agente antineopásico (por exemplo, na leucemia promielocítica aguda);^114,115 no uso de contraceptivos orais como indutores da ovulação (gravidez) em mulheres portadoras de esterilidade funcional;¹¹⁶ no emprego de drogas estimulantes do sistema nervoso central (anfetamina, metilfenidato, pemolina etc.) para o tratamento da hiperatividade, em vista de seu efeito bifásico¹¹⁷ etc. Vale ressaltar que, para despertar esse efeito secundário (paradoxal, rebote ou bifásico) curativo, são prescritas doses muito menores do que as usualmente empregadas para se atingir o efeito primário (evitando-se o agravamento da doença).

Com o intuito de aproximar racionalidades distintas e ampliar o escopo da terapêutica pelos semelhantes, vimos propondo na última década uma sistematização para a utilização do efeito rebote curativo de 1250 fármacos modernos,^118-122 administrando-se aos indivíduos doentes as drogas que causem eventos adversos semelhantes (totalidade de sintomas), estimulando uma reação paradoxal do organismo contra os seus próprios distúrbios (http://www.newhomeopathicmedicines.com).

Reiterando os princípios bioéticos da "beneficência" e da "não maleficência", o médico deve ter convicção e informação técnica suficiente que assegure ser o ato médico benéfico ao paciente, causando o menor prejuízo ou agravo à saúde do mesmo, segundo o aforismo hipocrático primum non nocere. Essa revisão tem o intuito de alertar os colegas de profissão sobre esse desconhecido e grave evento adverso da terapêutica moderna, em prol de uma prática médica mais segura e menos iatrogênica.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Recebido em 26 de setembro de 2012

Aceito em 21 de maio de 2013

E-mail: [e-mail] (M.Z. Teixeira)

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Trabalho realizado no Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Dez 2013
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  26 Set 2012
• Aceito
  21 Maio 2013