Sínteses totais das crocacinas A, C e D: novos antibióticos isolados de Chondromyces crocatus e Chondromyces pediculatus

Total synthesis of crocacins A, C and D: new antibiotics isolated from Chondromyces crocatus and Chondromyces pediculatus

crocacins A-D; novel antibiotics; enantioselective total synthesis

REVISÃO

Sínteses totais das crocacinas A, C e D: novos antibióticos isolados de Chondromyces crocatus e Chondromyces pediculatus^#

Total synthesis of crocacins A, C and D: new antibiotics isolated from Chondromyces crocatus and Chondromyces pediculatus

Luciana G. de Oliveira^*; Luiz C. Dias; Giovanni B. Rosso

Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13084-862 Campinas – SP, Brasil

ABSTRACT

This review describes the endeavors that led to the total synthesis of a novel class of antibiotic compounds: the crocacins A-D. Other aspects such as isolation, structural elucidation as well as the biological activities are also presented.

Keywords: crocacins A-D; novel antibiotics; enantioselective total synthesis.

INTRODUÇÃO

As crocacinas A (1), B (2), C (3) e D (4), Figura 2, constituem um grupo de metabólitos isolados durante uma triagem por novos compostos antibióticos em extratos brutos de culturas pouco comuns de myxobacterias do gênero Chondromyces.¹ Estas myxobacterias foram isoladas em 1994 por Kunze e colaboradores, no GBF (Gesellschaft für Biotechnologische Forshung – Alemanha) a partir de uma amostra de solo coletada na Ilha da Madeira.^1,2 Nesta triagem, algumas linhagens de Chondromyces crocatus (Cm c2, Cm c3 e Cm c5) apresentaram potente atividade inibitória sobre o crescimento de algumas bactérias Gram-positivas e uma ampla variedade de leveduras e fungos. Este potencial foi atribuído à presença de um novo grupo de compostos denominados crocacinas.

As crocacinas A-C são compostos encontrados regularmente em extratos de C. crocatus, sendo a crocacina A (1) o principal componente em culturas agitadas, produzida em rendimentos de cerca de 20 mg/L. A crocacina D (4) foi isolada a partir de extratos de Chondromyces pediculatus e apresentou uma estrutura altamente relacionada à das crocacinas A (1) e B (2), além de apresentar uma atividade destacada dentre as crocacinas sobre o crescimento de microrganismos e sobre culturas de células animais.^1,2

As crocacinas A, B e D são dipeptídeos pouco comuns derivados de glicina e um ácido 6-aminoexadienóico ou 6-aminoexenóico, o qual possui o átomo de nitrogênio protegido por um resíduo policetídico complexo derivado de acila. Este resíduo equivale a um ácido fenilundecatrienóico altamente substituído e encontra-se na forma de amida primária no composto crocacina C. A configuração relativa para as crocacinas foi proposta por Jansen e colaboradores¹ por estudos de modelagem molecular e por experimentos de nOe. A configuração absoluta para a crocacina C (3) foi recentemente confirmada após sua primeira síntese total³ como sendo 6S,7S,8R,9S. Até o momento foram relatadas na literatura três sínteses totais para a crocacina C (3),^3-5 duas sínteses totais para a crocacina A (1)^6,7 e três sínteses totais para a crocacina D (4),^8-10 além de cinco sínteses formais para a crocacina C (3). ^11-15

OBJETIVOS

O objetivo principal deste trabalho de revisão é apresentar as diferentes estratégias sintéticas utilizadas para a construção desta classe de moléculas complexas e mostrar o quanto um trabalho de síntese total exige em termos de versatilidade e criatividade para a proposição das abordagens sintéticas. Além disto, as crocacinas representam uma classe de metabólitos peptídicos modificados, nos quais a estrutura principal é constituída por um resíduo policetídico altamente complexo. Dentre as sínteses apresentadas encontram-se as desenvolvidas em nosso grupo de pesquisas para as crocacinas C e D.^5,10

ISOLAMENTO¹

As crocacinas A (1) – C (3) foram isoladas a partir do extrato de acetona da massa de células úmidas de Chondromyces crocatus.¹ Após partição inicial em metanol e heptano para remoção dos subprodutos lipofílicos, foram realizadas separações consecutivas em Sephadex LH-20 e sílica gel RP-18. A análise por HPLC-DAD do extrato celular proveniente de uma fermentação em larga escala da linhagem Cm c5 permitiu a detecção de uma série de metabólitos, sendo a crocacina A (1) o principal componente.

A crocacina D (4) foi detectada por CLAE-FR (cromatografia líquida de alta eficiência – fase reversa) analítico em extratos de Chondromyces pediculatus, linhagem Cm p17. O composto 4 foi isolado de culturas agitadas por extração simultânea da massa celular e da resina adsorvente Amberlite XAD 16, presente durante o processo de fermentação. Após os constituintes lipofílicos serem removidos por partição em uma mistura de solventes metanol-heptano, a crocacina D (4) foi purificada por CLMP-FR (cromatografia líquida de média pressão – fase reversa).¹

ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL¹

As estruturas das crocacinas foram elucidadas a partir da crocacina A (1), o principal produto de C. crocatus.¹ Análise por espectrometria de massas AR-IE (alta resolução – impacto de elétrons) forneceu o íon molecular m/z 538,3042 (calculado: 538,3041) e a composição elementar C₃₁H₄₂N₂O₆ , implicando em 12 insaturações. O espectro de UV sugeriu a presença de diferentes grupos cromóforos, apresentando bandas de absorção características em 254 e 291 nm.

O espectro de infravermelho de 1 apresentou bandas de absorção intensas em 1747 e 1696 cm^-1 indicando a presença de grupos carbonila, além de bandas largas de absorção em 3392 e 3252 cm^-1 características da presença de grupos NH.

Os sinais dos espectros de RMN de ¹H e RMN de ¹³C foram atribuídos e correlacionados por ¹H,¹H-COSY e ¹H,¹³C-HMQC levando à estrutura contendo o núcleo carbônico apresentado na Figura 3. A conectividade entre os fragmentos A, B e C através das ligações das amidas secundárias, além dos resíduos éster e éteres metílicos, foi estabelecida por espectros de correlação a longa distância (HMBC). A configuração E da dupla ligação trissubstituída (C12-C13) foi deduzida através de dados de nOe entre o grupo metila em C13 com H15 e entre os hidrogênios H12 e H14.² As configurações das duplas ligações dissubstituídas com geometria Z entre C5-C6 e C8-C9 e com geometria E entre C14-C15 e C20-C21 foram atribuídas a partir das constantes de acoplamento vicinais ³J_H5-H6 (Z) 11,4 Hz [crocacinas A (1) e B (2)], ³J_H8-H9 (Z) 8,6 Hz [crocacinas A (1), B (2) e D (4)], ³J_H14-H15 (E) 15,7 Hz e ³J_H20-H21 (E) 16,2 Hz.

A combinação dos valores das constantes de acoplamento vicinais com as informações extraídas do espectro de NOESY e espectros de nOe permitiu propor a configuração relativa para as crocacinas como sendo a apresentada na Figura 2. Em adição, cálculos MM⁺ realizados com o método HyperChem¹⁶ forneceram o confôrmero de menor energia (Figura 4)¹ contendo os quatro centros estereogênicos¹⁷ das crocacinas e as suas vizinhanças.

De acordo com o modelo, os substituintes dos carbonos assimétricos centrais em C17 e C18 aparentemente controlam o arranjo espacial daqueles nos centros assimétricos adjacentes, evitando interações do tipo syn-pentano de alta energia.² Foi observada uma constante de acoplamento ³J_H17-H18 = 9,5 Hz, típica de uma relação anti-periplanar (anti) de hidrogênios em cadeia carbônica saturada. Um ângulo torsional de –179º foi observado através de cálculos de minimização de energia (Tabela 1) para o confôrmero de menor energia, sugerindo que os substituintes nos átomos de carbono assimétricos centrais, ou seja, a metoxila em C17 e a metila em C18 apresentam uma posição relativa anti.

Nesta conformação, a metoxila em C17 dirige tanto a metila em C16 como o substituinte em C15 para posições synclinais e similarmente, a metila em C18 faz com que o grupo metila da metoxila em C19 e o substituinte em C20 ocupem posições synclinais. Conseqüentemente, os hidrogênios com relação anti dos carbonos centrais, H17 e H18, apresentam relação syn com os hidrogênios vicinais, H16 e H19. Foram observados valores pequenos de constante de acoplamento ³J_H16-H17 = 2,2 Hz e ³J_H18-H19 = 2,5 Hz, mostrando boa concordância com os correspondentes ângulos de torsão calculados para o modelo, de –55º e 64º, respectivamente. Foram calculados ângulos de torsão de 175º entre H15 e H16 e –37º entre H19 e H20, apresentando novamente boa correlação com as constantes de acoplamento vicinais observadas para os hidrogênios em questão (³J_H15-H16 = 8,1 Hz e ³J_H19-H20 = 7,1 Hz).

A análise dos espectros de RMN de nOe e ROESY de 1 foi utilizada para confirmar o arranjo espacial dos hidrogênios e dos grupos metila na cadeia. Assim como esperado para o modelo, foram observados incrementos de nOe entre os pares de hidrogênios com relação syn (H16-H17 e H18-H19) e os outros incrementos de nOe observados (alguns omitidos na Figura 4) também permitiram uma boa correlação com a conformação de menor energia para as crocacinas. A partir das informações apresentadas, foi possível estabelecer a configuração relativa anti-anti-syn (16S,17S,18R,19S) para os compostos da série das crocacinas (numeração para A, B e D).

A crocacina B (2), componente mais polar da série, foi identificada como o ácido carboxílico livre pela análise conjunta dos espectros de RMN, do íon molecular encontrado por HR-EI (m/z 524,2849, calculado: 524,2886) e a composição elementar apresentada C₃₀H₄₀N₂O₆ , indicando a ausência da metoxila da função éster.

A estrutura da crocacina C (3) foi derivada de sua composição elementar C₂₂H₃₁NO₃ correspondendo ao íon molecular m/z 357,2309 (calculado: 357,2304), além da ausência de todos os sinais referentes ao fragmento contendo o aminoácido insaturado e do resíduo proveniente do éster da glicina em 1. No espectro de IV foram observadas bandas de absorção em 1655 e 1600 cm^-1, características de amidas primárias.

A estrutura da crocacina D (4), isolada de C. pediculatus, foi atribuída como sendo similar à estrutura 1, entretanto foi observado um íon molecular de m/z 540,3179 (calculado: 540,3199) e composição elementar C₃₁H₄₄N₂O₆ , indicando dois átomos de hidrogênio a mais que a crocacina A (1). A ausência da dupla ligação Z entre C5 e C6 foi confirmada por comparação entre os espectros de RMN de ¹H, nos quais os sinais olefínicos foram trocados por dois novos conjuntos de sinais de hidrogênios metilênicos em 2,26 e 1,67 ppm no espectro de RMN de ¹H, correspondendo aos sinais em 34,5 e 26,1, respectivamente, no espectro de RMN de ¹³C.

As crocacinas representam um novo grupo de dipeptídeos lineares isolados a partir de C. crocatus. A crocacina C (3) é um fragmento estrutural de 1, 2 e 4, apesar de pequenas quantidades de 3 serem observadas regularmente no extrato de C. crocatus. Esta estrutura pode ser adicionalmente formada durante o processo de isolamento por clivagem da ligação enamida, sensível a condições ácidas.

PROPRIEDADES BIOLÓGICAS¹

A atividade biológica das crocacinas foi avaliada por testes de difusão em ágar, utilizando discos de papel. A crocacina A (1) inibiu moderadamente o crescimento de algumas bactérias Gram-positivas e apresentou potente inibição sobre o crescimento de várias leveduras e fungos.¹

Com um MIC (concentração inibitória mínima) de 1,4 ng/mL a crocacina D (4) de C. pediculatus apresentou uma atividade biológica bastante distinta das outras crocacinas sobre culturas de Saccharomyces cerevisiae (crescimento em meio livre de glicose), comparado ao MIC de 10 mg/L para 1, 100 mg/L para 3 e 12,5 µg/mL para 2. A ordem de toxicidade observada sobre culturas de células de fibroblasto de camundongo L929 (IC₅₀) foi de 0,06 mg/mL para 4 comparado a 0,2 mg/L para 1, 40 mg/L para 2 e 140 mg/L para 3.

Kunze e colaboradores¹ observaram que culturas de S. cerevisiae se tornaram menos sensíveis às crocacinas quando cultivadas na presença de glicose. Sabendo-se que culturas de S. cerevisiae são capazes de metabolizar açúcares por fermentação, o efeito antagônico da glicose sugere que as crocacinas possam interferir no mecanismo do processo respiratório. Um estudo mais detalhado sobre o metabolismo de ação das crocacinas revelou que a inibição do crescimento de fungos e leveduras é causada pelo bloqueio do fluxo de elétrons ao longo do segmento citocrômico b-c1 (complexo III) do sistema de transporte de elétrons da cadeia respiratória.¹

A crocacina D (4) mostrou-se o composto mais ativo da série das crocacinas sendo provavelmente o sistema (Z)-enamida responsável pela atividade biológica apresentada, já que a crocacina C (3) é essencialmente inativa.

O modo de ação apresentado pelas crocacinas A (1) e D (4) sobre o crescimento de fungos despertou o interesse de Crowley e colaboradores¹⁸ em sintetizar análogos nos quais a alta complexidade da cadeia lateral foi substituída por subunidades aromáticas mais simples e contendo funcionalidades que pudessem mimetizar as encontradas nas estruturas das crocacinas. Apesar dos análogos apresentarem maior estabilidade fotoquímica que os produtos naturais, eles continuaram a ter tempos de meia-vida relativamente curtos na superfície das plantas, o que provavelmente se deve à instabilidade fotoquímica da função (Z)-enamida e infelizmente nenhum dos compostos foi ativo o suficiente para estudos posteriores.

Alguns estudos têm mostrado que compostos que apresentam a função enamida, como a salicilialamida A (Salicylihalamide) (5)¹⁹ – (Figura 5), um produto natural isolado de esponjas marinhas que apresentou uma potente atividade anti-tumoral, tornam-se inativos quando este grupo é quimicamente modificado, por exemplo, pela saturação da dupla ligação. Algumas especulações a respeito do modo de ação indicam que ocorre a protonação do grupo enamida seguida pelo ataque nucleofílico ao íon N-acilimínio resultante para formar uma enzima conjugada.²⁰

SÍNTESES TOTAIS DA (+)-CROCACINA C

Síntese de Rizzacasa e colaboradores ³

A primeira síntese total relatada na literatura para a crocacina C (3) foi realizada pelo grupo de Rizzacasa³ em 2000 e confirmou a estereoquímica relativa proposta para o produto natural. A análise retrossintética (Esquema 1) mostra que a porção dienamida (ligação C3-C4) de 3 pode ser construída a partir de uma reação de acoplamento cruzado de Stille²¹ entre o iodeto vinílico 6 e a viniles-tanana 7.²² A ligação C8-C9 seria introduzida através de uma reação aldólica assimétrica syn (controle do substrato)²³ entre a cetona quiral 8 e o cinamaldeído (9), com os centros estereogênicos com estereoquímica relativa anti-anti-syn sendo estabelecidos por uma reação de redução estereosseletiva anti²⁴ do aduto aldólico obtido.

A seqüência foi iniciada com a reação aldólica entre o enolato de estanho gerado a partir da etilcetona 8²⁵ e o cinamaldeído (9) levando ao aduto de aldol 1,2-syn-1,4-syn 10 em 86% de rendimento e 97% de excesso diastereoisomérico – ed (Esquema 2). Esta reação aldólica, controlada pelo substrato, ocorre via um estado de transição cíclico quelado, no qual o estanho se encontra coordenado à carbonila do aldeído, ao oxigênio do enolato e ao oxigênio protegido pelo grupo p-metoxibenzila (–PMB), com a face Si do enolato reagindo com a face Re do aldeído²³ e levando ao aduto aldólico 10 desejado, com excelente diastereosseletividade e rendimento. A reação de redução estereosseletiva da carbonila em 10 foi realizada utilizando-se triacetoxiboroidreto de tetrabutilamônio (Me₄NBH(OAc)₃) fornecendo o diol 1,3-anti 11 em 96% de rendimento e 97% de excesso diastereoisomérico.²⁶ Metilação das hidroxilas em C7 e C9 utilizando KH como base seguida por tentativa de remoção do éter p-metoxibenzílico em C5 com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)²⁷ forneceu a cetona 12 resultante de uma reação indesejada de demetoxilação oxidativa regiosseletiva. Nesta reação ocorreu a abstração de hidreto mediada pelo DDQ no sítio alílico conjugado ao invés do sítio benzílico desejado, levando à formação de um cátion alílico altamente estabilizado, o qual pode ser capturado pela água. A saída subseqüente de MeOH promoveu a formação de 12.

A alternativa adotada para contornar a reação de oxidação alílica indesejada foi diminuir a densidade eletrônica em C9 promovendo-se a acetilação do diol 11 (84%), conduzindo à fomação do diacetato o qual pôde ser desprotegido com DDQ (81%) sem problemas (Esquema 3). A hidroxila primária resultante foi novamente protegida com cloreto de t-butildifenilsilila (TBDPSCl, 87%) levando ao diacetato 13. Após remoção dos acetatos com hidreto de di-isobutilalumínio (DIBALH, 88%), as hidroxilas secundárias foram metiladas (70%) e a hidroxila primária desprotegida utilizando fluoreto de tetra n-butilamônio (TBAF) para fornecer o álcool primário 14 (100%). Reação de oxidação com a periodinana de Dess-Martin²⁸ forneceu o aldeído correspondente, o qual foi submetido à reação de vinil-estanilação mediada por crômio segundo a metodologia de Hodgson,²⁹ conduzindo a vinilestanana 7 em 75% de rendimento para as duas etapas.

O iodeto 6, necessário para o acoplamento de Stille, foi preparado a partir do ácido tetrólico 15 – (Esquema 4). Adição de HI a 90 ºC levou à formação do ácido carboxílico com configuração Z, o qual foi isomerizado para uma mistura de isômeros E:Z na proporção de 70:30 após aquecimento a 135 ºC.³⁰ Após esterificação do ácido com diazometano, o éster 16 com configuração E (na sua forma pura)³¹ reagiu com AlMe₃ e NH₄Cl³² levando a formação do iodeto vinílico desejado 6 como um sólido cristalino em 52% de rendimento.

Finalmente, tratamento de uma solução da vinilestanana 7 e iodeto vinílico 6 em N-metil pirrolidinona (NMP) com quantidades catalíticas de tris-dibenzilidenoacetona dipaládio (Pd₂(dba)₃) e trifurilfosfina (TFP) a 50 ºC forneceu a (+)-crocacina C (3) em 51% de rendimento – (Esquema 5), que apresentou dados físicos e espectroscópicos idênticos ao produto natural.³ O valor de rotação ótica ([a]_D¹⁸ +61,3 (c 0,3, MeOH)) apresentou boa concordância com o valor observado para o produto natural ([a]_D²² +52,2 (c 0,3, MeOH)), confirmando a estereoquímica absoluta proposta para as crocacinas durante seu isolamento.¹

A síntese da (+)-crocacina C (3) por Rizzacasa e colaboradores requereu 14 etapas a partir do (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila (comercialmente disponível) para a seqüência linear mais longa em 7,4% de rendimento global.³

Síntese de Chakraborty e colaboradores ⁴

A segunda síntese total da (+)-crocacina C (3) foi relatada pelo grupo de Chakraborty,⁴ em 2001. O planejamento retrossintético mostra que a (+)-crocacina C (3) pode ser obtida a partir da união entre o aldeído 17 e o dietilfosfonato 18³³ por uma reação de olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (Esquema 6). Os centros assimétricos em C8-C9 foram gerados por uma reação aldólica diastereosseletiva mediada por Ti(IV)³⁴ enquanto os centros estereogênicos em C6-C7 foram obtidos por uma reação de epoxidação assimétrica de Sharpless³⁵ seguida por uma reação de abertura de epóxido mediada por dimetilcuprato de lítio (Me₂CuLi).

A seqüência reacional inicia-se com a reação aldólica assimétrica entre o enolato de Ti(IV) derivado da N-aciloxazolidinotiona 19³⁴ e o cinamaldeído (9), fornecendo o aduto aldólico syn 20 como único diastereoisômero em 89% de rendimento (Esquema 7). Redução controlada de 20 com 1 equivalente de DIBALH forneceu o aldeído intermediário,³⁶ o qual reagiu com o ilídeo de fósforo estabilizado conduzindo ao éster a,b-insaturado 21 (70%, 2 etapas). Redução da função éster com excesso de DIBALH (85%) seguida por proteção da hidroxila primária com cloreto de t-butildimetilsilila (TBSCl), forneceu o álcool homoalílico 22, no qual a hidroxila secundária foi metilada e a hidroxila primária desprotegida conduzindo ao álcool alílico 23 em 64% de rendimento para as últimas 3 etapas.

O álcool alílico 23 foi submetido à reação de epoxidação assimétrica de Sharpless³⁵ utilizando (–)-di-isopropiltartarato ((–)-DIPT), Ti(OⁱPrO)₄ e hidroperóxido de terc-butila (TBHP), conduzindo ao epóxi-álcool 24 como único diastereoisômero em 93% de rendimento (Esquema 8). Abertura regiosseletiva de 24 utilizando Me₂CuLi forneceu o 1,3-diol como produto principal em 86% de rendimento.³⁷ A seqüência de reações de proteção, metilação e desproteção foi novamente repetida levando ao álcool 14 (64%, etapas), também obtido na rota anterior, o qual foi oxidado com SO₃-piridina fornecendo o aldeído 17 em 96% de rendimento.

Reação de Horner-Wadsworth-Emmons³⁸ entre o aldeído 17 e o dietilfosfonato 18³⁹ (Esquema 9) forneceu a olefina 26 em 60% de rendimento (recuperação de 20% do aldeído de partida). O éster 26 foi então conduzido à (+)-crocacina C (3) após saponificação seguida por conversão do ácido carboxílico resultante na respectiva amida, através da formação do anidrido misto (66%, 2 etapas).

Fazendo-se uma comparação entre a abordagem sintética desta rota com a utilizada por Rizzacasa podemos observar que a última apresenta um caráter ligeiramente mais linear, levando à obtenção da (+)-crocacina C (3) em 6,2% de rendimento para um total de 16 etapas, a partir da N-aciloxazolidinationa 19.⁴

Síntese de Dias e colaboradores ⁵

A terceira estratégia sintética para obtenção da (+)-crocacina C (3) foi descrita por Dias e colaboradores,⁵ também em 2001. A análise retrossintética (Esquema 10) mostra que a porção dieno-amida em 3 pode ser clivada, levando aos fragmentos correspondentes às porções E-vinilestanana 27 e iodeto vinílico 28 contendo os quatro centros estereogênicos, conectados via uma reação de acoplamento cruzado de Stille. Os centros em C6 e C7 podem ser construídos via abertura estereosseletiva do epóxido 30 com cuprato de alta ordem e os centros em C8 e C9, estabelecidos através de uma reação aldólica mediada por enolato de boro.

A rota sintética inicia-se com a reação aldólica assimétrica entre o enolato de boro gerado a partir da N-propioniloxazolidinona (R)-(–)-(32), (preparada por acilação da correspondente (R)-(+)-oxa-zolidinona)⁴⁰ e o cinamaldeído (9), conduzindo ao aduto aldólico 33 em 85% de rendimento e diastereosseletividade > 95,05 – (Esquema 11). Na seqüência, foi realizada uma reação de transamidação utilizando as condições descritas por Weinreb.^32,41 Tentativas de proteção da hidroxila secundária na presença de triflato de t-butildimetilsilila (TBSOTf) e 2,6-lutidina ou cloreto de trietilsilila (TESCl) e imidazol levaram à formação exclusiva da amida de Weinreb a,b,g,d-insaturada 34. Alternativamente, o aduto aldólico 33 foi convertido ao álcool primário 35. Para isto a hidroxila secundária em 33 foi protegida utilizando-se TBSOTf e 2,6-lutidina e posterior clivagem redutiva do auxiliar quiral conduziu ao álcool primário 35 em 70% de rendimento para 2 etapas. A hidroxila primária em 35 foi oxidada nas condições de Swern⁴² e o aldeído bruto foi utilizado em um acoplamento de Horner-Wadsworth-Emmons com o b-cetofosfonato estabilizado, dietilfosfonoacetato de metila 36, para fornecer o éster a,b-insaturado o qual foi tratado na seqüência com 2 equivalentes de DIBALH produzindo o álcool alílico 37 em 82% de rendimento para as três etapas (Esquema 11). A etapa seguinte envolveu uma reação de epoxidação régio- e diastereosseletiva do álcool alílico 37 utilizando a metodologia descrita por Isobe e Miyashita.^43,44 O epóxido 30 foi obtido com alta régio- e diastereosseletividade (ed 92:08) em 87% de rendimento.

Reação de abertura trans-seletiva do epóxido 30, promovida pelo cuprato de alta ordem Me₂CuCNLi₂,⁴⁵ levou regiosseletivamente ao produto desejado 38 com estereoquímica anti-anti-syn em 90% de rendimento (Esquema 12). Uma seqüência de desproteção e proteção seletiva da hidroxila primária forneceu 39 (86%, 2 etapas), que após metilação das hidroxilas secundárias e remoção do protetor –TBDPS na hidroxila primária forneceu o intermediário 14, comum a todas as rotas em 96% de rendimento para as últimas 2 etapas. O iodeto vinílico 28 com geometria E foi obtido após reação de oxidação da função álcool com a periodinana de Dess-Martin, seguido por reação de olefinação de Takai (63%, 2 etapas) (Esquema 12).

A E-vinilestanana 27 necessária para o acoplamento de Stille foi obtida a partir do éster acetilênico 29, seguindo a metodologia de Piers e colaboradores (Esquema 13).⁴⁶ O éster E-tributilestanil-a,b-insaturado 40 (obtido em 70% de rendimento a partir de 29) foi convertido na amida 27 por tratamento com Me₃Al, NH₄Cl em tolueno a 50 ºC (72%).³²

Para concluir a síntese os fragmentos 27 e 28 foram conectados via uma reação de acoplamento cruzado de Stille^21,47 na presença de Pd₂dba₃, CuCl(I), AsPh₃ em THF a 50 ºC, levando à obtenção da (+)-crocacina C (3) em 75% de rendimento (Esquema 14). A rota sintética descrita requer 15 etapas para a seqüência linear mais longa, a partir de 32 e leva ao produto final em 17% de rendimento global.

Comparando-se as três rotas relatadas, podemos observar que todos os autores utilizam reações aldólicas para a construção dos centros com estereoquímica relativa syn em C8-C9. Rizzacasa³ utilizou uma reação aldólica de Paterson controlada pelo substrato, enquanto Chakraborty⁴ e Dias⁵ utilizaram auxiliares quirais para induzir a quiralidade em C8 e C9. Também nos dois últimos trabalhos, os centros em C7 e C8 foram obtidos via reação de epoxidação seguida por abertura regiosseletiva do epóxido formado utilizando cuprato. Entretanto, Chakraborty faz uso da epoxidação de Sharpless, a qual utiliza um ligante quiral para gerar a seletividade desejada, que apesar de extremamente eficiente, encarece o processo. Já Dias faz uso de uma reação de epoxidação induzida pelo substrato, utilizando ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA) e garante a alta diastereosseletividade observada, tornando esta etapa uma alternativa mais viável. A utilização do acoplamento de Stille como etapa final, torna o processo geral mais convergente.⁵

SÍNTESES TOTAIS DA (+)-CROCACINA D

Síntese de Rizzacasa e colaboradores ⁸

A primeira síntese total da crocacina D (4) foi relatada em 2002 por Rizzacasa e colaboradores,⁸ confirmando a configuração absoluta para o composto isolado de C. pediculatus. A crocacina D (4) apresenta como grande desafio sintético à construção do sistema (Z)-enamida, devido à elevada sensibilidade deste grupo funcional. O planejamento retrossintético proposto envolve a acilação⁴⁸ entre o ânion derivado do (Z)-enecarbamato 41 e o respectivo fragmento acil-policetídico (Esquema 15).

Na síntese total descrita por Rizzacasa para a crocacina C(3) o problema encontrado com a desproteção do éter-PMB levou à formação de 12, ocasionando a necessidade de manipulações desnecessárias de grupos de proteção e estendendo a rota sintética (Esquema 2). Como alternativa, para a síntese total da crocacina D foi efetuada a troca do grupo protetor da etilcetona quiral de partida para triisopropilsilil (TIPS – Esquema 16).⁴⁹ Como resultado, foi observada diminuição da diastereosseletividade na reação aldólica mediada por Sn(II) e controlada pelo substrato (de 97% ed para 88% ed), com o aduto de aldol 46 sendo obtido em 88% de rendimento e 88% de diastereosseletividade.²³ No entanto, as etapas sintéticas foram reduzidas de 11 para 7 (a partir do (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila) para a obtenção do intermediário 14. O álcool 14 foi convertido à estanana 7 (88%, 2 etapas), a qual participou de uma reação de acoplamento de Stille^21,47,50 com o iodeto vinílico 16, fornecendo o dieno-éster 48 em 80% de rendimento.

O (Z)-enecarbamato 41 foi obtido a partir do aldeído 49 – (Esquema 17). Reação de Horner-Wadsworth-Emmons entre 49 e o fosfonato 50⁵¹ forneceu o éster (Z)-a,b-insaturado que após hidrólise conduziu ao ácido carboxílico 51 em 69% de rendimento para duas etapas. Tratamento de 51 com difenilfosforilazida (DPPA) e NaH⁵² resultou na formação da N-acilazida intermediária (Z:E 5,7:1, 68%), que foi aquecida a 110 ºC para fornecer o (Z)-vinilisocianato 43, que foi tratado in situ com trimetilsililetanol⁵³ conduzindo ao (Z)-enecarbamato 41 em bons rendimentos.

O éster 48 foi hidrolisado para ácido carboxílico, o qual foi convertido para o respectivo sal de sódio e tratado com cloreto de oxalila (Esquema 18). Uma solução do ânion derivado de 41 foi adicionada ao cloreto de ácido fornecendo a enamida 52 (30%, 2 etapas). Reação de desproteção seletiva da hidroxila primária (91%),⁵⁴ seguida por oxidação em duas etapas (Dess-Martin²⁸ e Pinnick⁵⁵) conduziu ao ácido carboxílico 53. Finalmente, acoplamento peptídico com o éster metílico da glicina 54⁵⁶ e desproteção do nitrogênio forneceu a crocacina D (4) (48% de rendimento para a seqüência de 4 etapas) que apresentou dados físicos e espectroscópicos idênticos aos descritos na literatura para o composto, confirmando a configuração absoluta proposta ([a]_D²⁰ +102,7 (c 0,22, MeOH); lit.¹ [a]_D²⁰ +109,6 (c 0,56, MeOH)).

A abordagem sintética desenvolvida requereu 18 etapas a partir do (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila e levou à formação da (+)-crocacina D (4) em 2,4% de rendimento.⁸

Síntese de Chakraborty e colaboradores ⁹

Em 2002, Chakraborty e colaboradores⁹ também relataram uma rota sintética para a obtenção da (+)-crocacina D (4). Nesta rota, a estratégia adotada para a construção da função (Z)-enamida é baseada na abertura regiosseletiva do epóxido sililsubstituído 56 com um íon azida,⁵⁷ seguido por reação de eliminação de Peterson⁵⁸ do a-azido-b-hidroxialquilsilano resultante (Esquema 19).

A rota inicia-se com a transformação do álcool monoprotegido 57 ao produto acetilênico sililado 58 (Esquema 20). Nesta seqüência de reações a hidroxila primária é oxidada para aldeído, seguido por olefinação utilizando PPh₃ e CBr₄ para levar à dibromolefina, a qual conduz à formação de um acetileto de Li após tratamento com n-BuLi, que é então sililado na presença de clorotrimetilsilano (TMSCl), (68%, 3 etapas). Desproteção do grupo –TBS em MeOH/CH₂Cl₂ na presença de quantidades catalíticas de ácido canforsulfônico (CSA), seguida por hidrogenação do acetileno utilisando catalisador de Lindlar,⁵⁹ forneceu o (Z)-vinilsilano 59 em 62% de rendimento. Tratamento de 59 com m-CPBA conduziu a um epóxido intermediário (79%) que, frente à azida de sódio, forneceu regiosseletivamente o a-azido-b-hidroxialquilsilano 60 (88%). Redução da azida com LiAlH₄ forneceu a amina 55 necessária para o acoplamento peptídico.

Reação de acoplamento peptídico entre o ácido carboxílico 61, preparado na rota para obtenção da (+)-crocacina C (3) a partir do éster 26 (Esquema 9) e a amida 55, forneceu o composto 62 em 57% de rendimento para 2 etapas (Esquema 21). Reação de olefinação de Peterson conduziu à (Z)-enamida de interesse 63 (96%), mas tentativas de oxidação da hidroxila livre para o ácido em duas etapas (Swern⁴² e Pinnick⁵⁵) não conduziram ao ácido carboxílico desejado. A formação do aldeído foi confirmada, mas o produto da segunda etapa não continha a dupla ligação entre C8- C9 de acordo com os dados de RMN de ¹H. Os dados preliminares sugeriram que o composto formado parecia se tratar de uma lactona resultante de reação de ciclização intramolecular.

Para contornar o problema, a reação de olefinação de Peterson foi adiada para a última etapa da síntese, após incorporação do fragmento proveniente do éster metílico da glicina (54). Desta forma, o diol 62 foi submetido à seqüência de proteção-desproteção seletiva para fornecer o álcool primário 64 em 55% de rendimento para duas etapas (Esquema 22). Oxidação em duas etapas resultou na formação do ácido carboxílico 65 (74%, 2 etapas). A reação de acoplamento peptídico foi realizada via formação do anidrido misto por tratamento do ácido carboxílico 65 com cloroformiato de isobutila na presença de N-metilmorfolina (NMM), seguido por adição do éster metílico da glicina (54) para fornecer 66 em 77% de rendimento. Desproteção da hidroxila secundária com TBAF forneceu o oxiânion intermediário que promoveu a reação de olefinação de Peterson in situ, conduzindo à (+)-crocacina D (4) com o sistema (Z)-enamida instalado com total estereosseletividade em 78% de rendimento. A (+)-crocacina D (4) foi sintetizada em 22 etapas a partir da N-aciloxazolidinotiona 19 em 1,3% de rendimento.⁹

Síntese de Dias e colaboradores ¹⁰

Em 2005, Dias e colaboradores¹⁰ divulgaram sua estratégia para a síntese total da crocacina D. A análise retrossintética mostra que a crocacina D pode ser obtida por uma reação de acoplamento cruzado mediada por Cu(I)⁶⁰ entre a crocacina C (3) e o (Z)-iodeto vinílico 67, o qual pode ser obtido a partir do 1,3-propanodiol (Esquema 23).

A preparação da cadeia lateral da crocacina D (4) foi iniciada a partir do 1,3-propanodiol 69 (Esquema 24) com a seqüência de reações de monoproteção, oxidação e homologação de Horner-Wadsworth-Emmons fornecendo o éster-a,b-insaturado 70 em 77% de rendimento (3 etapas). Após reação de hidrogenação catalítica (99%) e hidrólise do éster, o ácido carboxílico 68 foi obtido em 87% de rendimento. Acoplamento com o éster metílico da glicina (54) forneceu o segmento peptídico 71, derivado de glicina e ácido pentanóico (82%).

Seqüência de proteção do nitrogênio (90%) e desproteção da hidroxila primária em 71 (83%) conduziu ao amidoalquilcarbamato 72 (Esquema 25). A hidroxila primária em 72 foi oxidada utilizando-se Dess-Martin e o aldeído resultante participou de uma reação de Wittig na presença de iodometiltrifenilfosfônio (73) fornecendo o iodeto vinílico 74 com geometria Z (> 95:5 Z:E, 81%, 2 etapas). Desproteção do nitrogênio após tratamento com ácido triflu-oroacético forneceu o iodeto vinílico 67, necessário para a reação de acoplamento cruzado em 85% de rendimento.

A única etapa restante para finalizar a síntese total da (+)-crocacina D (4) envolve a reação de acoplamento cruzado mediado por Cu(I) entre o fragmento 67 e a (+)-crocacina C (3). Esta reação foi conduzida na presença de N,N-dimetilglicina e Cs₂CO₃ em dioxano, de acordo com o protocolo descrito por Ma.⁶⁰ Por esta aproximação a (+)-crocacina D (4) foi obtida em 57% de rendimento, juntamente com o enecarbamato 75, resultante da ciclização intramolecular de 67 (Esquema 26). Esta aproximação permitiu a síntese total da (+)-crocacina D (4) em 16 etapas em 10% de rendimento global, correspondendo à rota mais convergente e com mellhor rendimento químico até então apresentada para a obtenção de 4.¹⁰

SÍNTESES TOTAIS DA (+)-CROCACINA A

Síntese de Rizzacasa e colaboradores ⁶

A primeira síntese total assimétrica da crocacina A foi descrita em 2003 por Rizzacasa e colaboradores.⁶ As etapas chave desta síntese envolvem os mesmos tipos de reações utilizadas para a inserção da cadeia lateral da crocacina D.⁸ A análise retrossintética (Esquema 27) mostra que a ligação peptídica N3-C4 pode ser construída por acoplamento peptídico, enquanto a instalação altamente desafiadora da funcionalidade (Z,Z)-enamida poderia ser realizada por reação de acilação^48,53 do ânion derivado do (Z,Z)-dienocarbamato 77 e o cloreto de ácido 76 (formado na rota da Crocacina D(3) – Esquema 18). O dienocarbamato seria formado pela adição de trimetilsililetanol ao isocianato de vinila 78, obtido por rearranjo de Curtius da correspondente (Z,Z)-N-acilazida, a qual por sua vez poderia ser obtida por redução parcial do 1,4-diino 79, seguido por oxidação e formação da acilazida.

A síntese do (Z,Z)-dienocarbamato 77 foi realizada a partir do álcool 80,⁶¹ o qual foi convertido ao mesilato 81 (81%) e partici pou de um acoplamento mediado por Cu(I) com o álcool propargílico (82) fornecendo o 1,4-diino 79⁶² (Esquema 28). Redução parcial de 79 para o (Z,Z)-1,4-dieno 83 (81%, 2 etapas) foi realizada utilizando o catalisador recém preparado P-2 Ni ("Ni boroidreto reduzido") sob atmosfera de hidrogênio na presença de etilenodiamina (EDA).⁶³ A hidroxila em 83 foi oxidada em duas etapas (Dess-Martin/Pinnick) para ácido carboxílico (91%, etapas) e este foi convertido à (Z,Z)-N-acilazida 85 nas condições de Kitahara⁶⁴ (44%), permitindo a minimização na isomerização da dupla ligação. Tratamento de 85 sob aquecimento forneceu o isocianato intermediário 78, o qual foi refluxado em tolueno e reagiu in situ com trimetilsililetanol (44) para fornecer o dienocarbamato 77 em 65% de rendimento (Esquema 28).

Com o dienocarbamato em mãos, o ânion de 77 foi gerado na presença de hexametildissililazida de sódio (NaHMDS) e este foi adicionado ao cloreto de ácido 76³ em THF, a –78 ºC fornecendo a (Z,Z)-dienamida 86 protegida com 2-trimetilsililetilcarbamato (Teoc Esquema 29). Esta reação forneceu 86 em 37% de rendimento (52% baseando-se no ácido carboxílico recuperado). O protetor - TBS foi removido seletivamente na presença do Teoc utilizando-se HF-piridina em piridina (87%)⁵⁴ e o álcool resultante foi oxidado a aldeído com Dess-Martin tamponado com 2,6-lutidina²⁸ para evitar a isomerização do alceno conjugado. Após oxidação para ácido (82%, 2 etapas), o produto 88 foi tratado com TBAF para remoção do grupo Teoc. O ácido carboxílico resultante foi acoplado ao éster metílico da glicina (54)⁵⁶ para fornecer a crocacina A (1), que apresentou dados físicos e espectroscópicos idênticos aos descritos na literatura para o produto natural ([a]_D¹⁹ +126,8 (c 0,077, MeOH); lit.¹ [a]_D²² +109,6 (c 1,0, MeOH)), entretanto em baixo rendimento (2,0 mg; 23% para duas etapas). Esta rota sintética permitiu a obtenção de 1 em 15 etapas a partir do (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila e 2,3% de rendimento global.⁶

Síntese de Chakraborty e colaboradores⁷

A segunda síntese total da crocacina A (1) também foi relatada em 2003 por Chakraborty e Laxman.⁷ A análise retrossintética mostra que a dupla ligação (Z)-8,9-enamida pode ser construída a partir de reação de eliminação de Peterson de um b-hidroxi silano na etapa final (Esquema 30). O intermediário a-azido-b-hidroxialquilsilano 90 poderia ser gerado após abertura regiosseletiva com íon azida do sililepóxido 91. Este sililepóxido seria obtido a partir de um precursor (Z)-5,6-enoicoamida, construído por redução parcial estereosseletiva do 1,4-diino 92.

A síntese foi iniciada a partir do álcool propargílico (82), o qual foi transformado no derivado acetilênico sililado 93 (84%, 2 etapas) via formação do diânion acetilídeo, o qual é posteriormente sililado na presença de TMSCl para fornecer 93 (Esquema 31). A hidroxila primária em 93 foi funcionalizada para tosilato (93%) o qual foi acoplado a outra subunidade do alcino 82 via uma reação mediada por Cu(I)^62,65 levando ao 1,4-diino 92 em 76% de rendimento. Redução parcial estereosseletiva de 92 usando P-2 Ni^63,65 levou à formação do dieno 94 (53%). Nesta condição também foi observada a redução completa da extremidade do término álcool propargílico. A epoxidação do vinilsilano foi realizada com sucesso após promover o aumento do impedimento estéreo e a diminuição da contribuição eletrônica da hidroxila alílica em 94. Para isto a hidroxila em 94 foi protegida com TrCl (82%) e a sililvinil olefina foi epoxidada com m-CPBA fornecendo 91 em 55% de rendimento (os subprodutos incluem o diepóxido e o outro epóxido). O epóxido 91 foi aberto regiosseletivamente no centro sililsubstituído após tratamento com NaN₃ na presença de NH₄Cl para fornecer o a-azido-b-hidroxialquilsilano 95 em 55% de rendimento.⁵⁷

O grupo azida em 95 foi seletivamente reduzido para amina na presença de LiAlH₄ e o produto resultante 90 acoplado diretamente com o ácido 61 preparado na síntese da crocacina C⁴ (Esquema 32). Esta reação foi promovida pelo tratamento de 61 com hidrocloreto de N-hidroxisuccinimida usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na presença de quantidades catalíticas de DMAP. Nestas condições a amida 96 foi obtida em 62% de rendimento a partir de 95.

Seqüência de proteção e desproteção seletiva forneceu o álcool (Z)-alílico 97 em 68% de rendimento para duas etapas. Oxidação em duas etapas (74%) seguida por reação do ácido resultante com o éster metílico da glicina (54) forneceu o intermediário avançado 99 (93%) (Esquema 32).

Finalmente, desproteção da hidroxila com –TBS utilizando TBAF forneceu o intermediário oxiânion que realizou uma reação de eliminação de Peterson in situ, permitindo a instalação da função cis enamida com completa estereosseletividade em 86% de rendimento, resultando em uma aproximação muito bem sucedida para completar a síntese total da (+)-crocacina A (1) (Esquema 32). A estratégia explorada por Chakraborty permitiu a obtenção da crocacina A em 23 etapas a partir da N-aciloxazolidinationa 19 e 2,4% de rendimento global.⁷

SÍNTESES FORMAIS DAS CROCACINAS

Síntese do intermediário comum 14 por Gurjar e colaboradores ¹¹

Em 2003, Gurjar e colaboradores¹¹ desenvolveram uma alternativa sintética baseada na transformação de carboidratos para chegar ao fragmento 14 (Esquema 3) comum às sínteses relatadas para as crocacinas. Nesta aproximação, os centros quirais da D-glicose foram transformados para produzir 14 estereosseletivamente.

A seqüência desenvolvida parte da 1,2:5,6-Di-O-cicloexilideno-D-glucofuranose 100⁶⁶ (Esquema 33), a qual foi submetida às reações sucessivas de oxidação (78%), Wittig (67%) e redução catalítica da dupla resultante (97%), fornecendo o derivado 3-C-metil-3-deoxi 101. Tratamento de 101 com H₂SO₄ em MeOH, seguido de mesilação e refluxo com NaI em butanona, conduz à olefina 102 em bons rendimentos. A conversão de 102 para o derivado 5,6-eno 103 foi realizada utilizando condições padrão da reação de Heck,^67,68 fornecendo o derivado trans-estireno 103 (63%), o qual foi tratado com Amberlyst IR120 em MeOH, conduzindo ao metilfuranosídeo intermediário, no qual a hidroxila em C2 foi metilada utilizando NaH e MeI para fornecer 104 em 78% de rendimento para a seqüência de 2 etapas.

Hidrólise do furanosídeo 104 (Esquema 34) resultou na formação de 105 (79%), que foi tratado com MeMgCl em THF, fornecendo o diol acíclico (79%). A hidroxila no carbono correspondente a C6 (em 3) foi protegida com o grupo TBS fornecendo o álcool 106 (86%). A hidroxila secundária livre em C9 passou por uma reação de inversão de Mitsunobu (66%) seguida por hidrólise com LiOH em MeOH conduzindo ao composto 107 (62%). A hidroxila em C9 foi metilada (96%) e após a seqüência de desproteção, oxidação (resultando em 108) e reação de Wittig, uma reação de hidroboração-oxidação ⁶⁹ régio- e diastereosseletiva de 109 promoveu a formação exclusiva do intermediário 14 em bons rendimentos (Esquema 34).

Apesar de a rota apresentada ser bastante extensa (19 etapas a partir da D-glucofuranose 100), ela parte de matéria-prima abundante e acessível e fornece o intermediário 14 para a síntese das crocacinas de maneira enantiosseletiva. Um outro diferencial é a obtenção do fragmento acíclico a partir de um substrato de partida cíclico.

Síntese do enantiômero do intermediário comum 14 por Raghavan e colaboradores ¹²

Nesta aproximação desenvolvida em 2004 pelo grupo de Raghavan,¹² foi realizada a síntese do enantiômero de 14. O grupo explora uma reação de heterofuncionalização de alceno mediada por trifluoracetato de mercúrio via participação intramolecular de um grupo sulfinil.

A rota inicia-se a partir da reação de adição de Michael do tiofenol à oxazolidinona 110⁷⁰ promovida por tetracloreto de titânio, fornecendo o sulfeto 111 em 88% de rendimento e 84% de diastereosseletividade (Esquema 35).⁷¹ Clivagem redutiva do auxiliar quiral, seguida por oxidação de Swern⁴² do álcool resultante e reação de Wittig forneceu exclusivamente o éster (E)-a,b-insaturado 112 em 85% de rendimento (2 etapas). Oxidação do sulfeto 112 com NaIO₄⁷² forneceu uma mistura equimolar e inseparável dos sulfóxidos 113 e 114 em 85% de rendimento.

Tratamento da mistura de sulfóxidos insaturados com trifluoracetato de mercúrio em água:tolueno forneceu os hidroxiésteres 115 e 116 (75%, 18:1 ed) após demercuração dos organomercúrios formados (III e IV) com NaBH₄ (Esquema 36).⁷³ A régio- e diastereosseletividade observada na reação com mercúrio pode ser atribuída à formação dos sulfoxônios intermediários I e II pelo ataque nucleofílico dos grupos sulfinila às olefinas complexadas ao íon mercurínio. Subseqüente hidrólise (resultante do ataque da água ao enxofre)⁷⁴ fornece os organomercúrio intermediários III e IV, os quais após demercuração conduzem aos produtos 115 e 116. A indução assimétrica é influenciada pelos substituintes de forma a minimizar interação alílica A^1,3 e a configuração no sulfóxido não exerce nenhuma influência sobre a estereoquímica resultante.

O grupo metila em C8 (numeração de 3) foi introduzido via uma reação de alquilação de Frater (Esquema 36).⁷⁵ Para evitar alquilação em C5, o grupo sulfinila em 115 e 116 foi reduzido a sulfeto por tratamento com TiCl₃⁷⁶ (85%) e o produto resultante, tratado com LDA levando à formação do diânion que, após adição de MeI, forneceu 117, juntamente com o diastereoisômero em uma proporção de 4:1 (75%).

Hidrólise de 117 seguida por tratamento com morfolina promoveu a formação da amida 118 (63%, 2 etapas), que foi tratada com o ânion de lítio gerado a partir da vinilestanana 119 fornecendo a cetona insaturada 120 em 80% de rendimento (Esquema 37). Redução da carbonila dirigida pelo grupo hidroxila forneceu o diol 1,3-anti⁷⁷ (85%), no qual as hidroxilas foram metiladas para conduzir ao dimetiléter 121 (80%). Nova oxidação do sulfeto forneceu novamente a mistura de sulfóxidos 122 (80%), que foram tratados com anidrido trifluoracético (TFAA) e Et₃N e após rearranjo de Pummerer⁷⁸ forneceram o intermediário 123, o qual sem ser isolado foi submetido à hidrólise, promovendo a formação do álcool enant-14.

Síntese formal das crocacinas por Fürstner e colaboradores ¹³

Em 2005, Fürstner e colaboradores¹³ relataram a síntese do fragmento policetídico 61 e do derivado correspondente ao éster t-butílico, os quais podem ser convertidos aos compostos da família das crocacinas. As estratégias utilizadas envolvem a aplicação de uma reação aldólica syn-seletiva mediada por titânio e controlada por um auxiliar derivado do valinol, uma reação de adição anti-seletiva catalisada por Pd e mediada por zinco de um mesilato propargílico ao aldeído quiral derivado do álcool 35 (Esquema 11) e a utilização comparativa das condições de Stille e Suzuki para a reação de acoplamento cruzado para a instalação do dieno.

Os autores optaram por realizar a reação aldólica utilizando o éster 125 contendo um auxiliar quiral derivado do valinol,⁷⁹ o qual pode ser preparado a partir de 124 (em 82% de rendimento) por adição sucessiva de cloreto de tosila e cloreto de propanoila na presença de excesso de trietilamina (Esquema 38). Reação aldólica mediada por titânio entre 125 e o cinamaldeído (9) forneceu o produto aldólico 126 em 85% de rendimento e 10:1 de diastereosseletividade. Após proteção da hidroxila secundária em 126 (–OTBS), o auxiliar foi removido por clivagem redutiva na presença de LiBH₄ (89%) e o álcool resultante oxidado pela periodinana de Dess-Martin para fornecer o aldeído 127 em 87% de rendimento.

Reação de adição do mesilato 128 ao aldeído 127 na presença de Et₂Zn e quantidades catalíticas de Pd(OAc)₂ e PPh₃, de acordo com o procedimento descrito por Marshall,⁸⁰ promoveu a formação do alcino 129 (72%, ed > 12:1) com alta seletividade anti e excelente nível de controle do reagente (Esquema 38). O alcino resultante foi imediatamente tratado com TBAF em THF para desproteção da hidroxila secundária (88%) e as hidroxilas no diol resultante foram metiladas na presença de triflato de metila (MeOTf) e 2,6-di-t-butil-metilpiridina para fornecer o alcino 130 em 63% de rendimento.

Os iodetos 133a e 133b (Esquema 39) foram selecionados para participar da reação de acoplamento cruzado e formação do éster a,b,g,d-insaturado no produto final. A síntese dos iodetos baseia-se na adição estereosseletiva de estanilcuprato⁸¹ ao alquinoato 131 seguido por troca Sn-I em 132 com retenção da estereoquímica da dupla ligação.

Para promover as reações de acoplamento cruzado, o alcino 130 foi hidroestanilado na presença de Bu₃SnH e quantidades catalíticas de PdCl₂(PPh₃) formando a alquenilestanana 7 em 88% de rendimento. Foram realizadas várias tentativas de acoplamento entre os fragmentos utilizando variações da condição de Stille, entretanto o produto de acoplamento desejado foi obtido apenas em baixos rendimentos (30-40%). Em uma tentativa de remediar este problema, os autores exploraram como alternativa utilizar as condições de Suzuki, fazendo-se a hidroboração de 130 com bis(siamil)borana ((Sia)₂BH) seguida por reação catalisada por paládio com os iodetos vinílicos 133a a 133b, o que permitiu a obtenção de 135b em rendimentos satisfatórios (79%). Finalmente, tratamento de 135a com TBAF em THF promove a formação do ácido carboxílico 61 em 89% de rendimento. Esta via sintética possibilitou a preparação de um intermediário viável para a aplicação na síntese dos membros da família das crocacinas e utiliza 9 etapas na seqüência linear mais longa.

Síntese formal das crocacinas por Yadav e colaboradores ¹⁴

Em 2007, Yadav e colaboradores¹⁴ relataram a síntese formal da crocacina C explorando reações de hidroboração assimétrica, metátese cruzada e reação de olefinação de Julia modificada para a obtenção do trienoato linear 26 (Esquema 9).

A síntese inicia-se com a metanólise catalisada por ácido da lactona bicíclica 136 para fornecer o éster 137 em 80% de rendimento (Esquema 41). Redução do éster para álcool primário na presença de LiAlH₄, seguida por formação do iodeto e subseqüente eliminação catalisada por base resultou na formação da olefina 138. A olefina 138 foi utilizada em uma reação de metátese cruzada de olefinas com estireno na presença de catalisador de Grubbs de 2ª geração (10 mol% em benzeno)⁸² para fornecer o derivado trans-estireno 139 em 81% de rendimento (E:Z 98:2). Hidrólise ácida do éter-lactol 139 seguida por redução mediada por NaBH₄ resultou na formação do 1,5-diol (64% de rendimento) no qual a hidroxila primária foi seletivamente protegida na presença de TBSCl e imidazol para fornecer 140 (90%). A hidroxila secundária foi metilada (94%) e após dessililação (90%), o álcool primário 14, comum às outras rotas, foi oxidado com Dess-Martin para fornecer o aldeído 17 em 88% de rendimento.

A sulfona 144 necessária para o acoplamento de Julia foi sintetizada a partir do mercaptobenzotriazol (MBT) 141 (Esquema 42). Tratamento de 141 com cloroacetona na presença de trietilamina forneceu a cetona 142 (97%) que participou de uma reação de Wittig com ilídeo estabilizado (Ph₃P=CHCO₂Et) fornecendo o éster a,b-insaturado 143 (68%), no qual o sulfeto foi oxidado com Oxone^® resultando na formação de 144 (93%).

Os fragmentos 17 e 144 foram acoplados via reação de olefinação de Julia modificada, na qual a sulfona pré-litiada reagiu com o aldeído 17 para fornecer o trienoato 26 (56%), intermediário conhecido nas rotas para síntese total das crocacinas.⁴

Segunda síntese formal das crocacinas por Yadav e colaboradores ¹⁵

Também em 2007 Yadav¹⁵ publicou uma segunda rota para a síntese formal estereosseletiva das crocacinas via reação de ciclização de Prins (Esquemas 43 e 44). A ciclização de Prins tem se tornado uma ferramenta sintética poderosa para a construção de tetraidropiranos polissubstituídos e sido amplamente aplicada na síntese de produtos naturais.⁸³

A síntese inicia-se com a reação de ciclização de Prins entre o álcool homoalílico 145 (preparado a partir do éter (S)-benzil-glicidílico)⁸⁴ e o aldeído 146⁸⁵ na presença de TFA, a qual resultou no pirano tetrassubstituído 147 (55% de rendimento) após hidrólise do trifluoracetato resultante com K₂CO₃ em MeOH (Esquema 43). A hidroxila primária em 147 foi seletivamente protegida na presença de TBSCl e imidazol (86%) e a hidroxila secundária metilada (MeI, NaH) para fornecer o composto 148 (90%). Debenzilação de 148 sob condição de Birch forneceu o álcool primário correspondente (88%), no qual a hidroxila foi protegida na presença de MOMCl e DIPEA para fornecer 149 em 94% de rendimento.

Clivagem do éter de silício (TBAF, 94%) seguida por tratamento do álcool resultante com trifenilfosfina, I₂ e imidazol em benzeno levou ao iodeto 150 em 95% de rendimento, no qual foi promovida a eliminação de HI⁸⁶ utilizando NaH em DMF, produzindo a olefina exo-enólica 151 que sofreu rearranjo para formar a olefina endo-152 em 83% de rendimento após coluna cromatográfica. O substrato 152 foi então submetido à reação de ozonólise para fornecer o acetoxialdeído intermediário, que foi tratado sem purificação prévia com trifenilfosforana resultando no produto acíclico 153 (74%).

Hidrólise de 153 na presença de K₂CO₃ em metanol (96%) se guido por metilação da hidroxila secundária resultante forneceu dimetil éter 154 em 90% de rendimento (Esquema 44). A etapa seguinte envolveu uma reação de metátese cruzada de olefinas utilizando catalisador de Grubbs de 2ª geração^82,87 (condição a) que possibilitou a obtenção de 155 em 92% de rendimento. Alternativamente, foi testada a reação nas condições de acoplamento de Heck⁸⁸ (condição b) entre 154 e iodobenzeno na presença de Pd(OAc)₂, PPh₃ e Et₃N em DMF promovendo a formação de 155 em 65% de rendimento. Remoção do grupo protetor MOM (90%) no intermediário 155 forneceu o álcool 14, comum às demais sínteses.^3-10 As etapas finais envolvem a oxidação de 14 com Dess-Martin e reação de olefinação de Julia modificada com 144 para obtenção do trienoato 26 conforme descrito anteriormente,¹⁴ em 50% de rendimento para as duas etapas.

CONCLUSÕES

Nesta revisão foram apresentadas as principais abordagens sintéticas que promoveram as sínteses totais de antibióticos complexos do grupo das crocacinas. As sínteses relatadas apresentam de forma sucinta as diversas estratégias utilizadas na construção dos sistemas polipropionatos, duplas ligações conjugadas e instalação de funcionalidades do tipo enamidas com geometria Z entre outras reações. É possível perceber o imenso potencial que a síntese orgânica oferece para a construção de moléculas complexas e destacamos também a possibilidade de idealização e desenvolvimento no Brasil da síntese total e competitiva de moléculas complexas.

AGRADECIMENTOS

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e ao Conselho Nacional para o Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) pelo apoio financeiro. Os autores cumprimentam a todos que lutaram em prol do fortalecimento da Sociedade Brasileira de Química e das publicações Química Nova e Journal of the Brazilian Chemical Society nestes 30 anos; a Profa. Helena Ferraz incontestavelmente faz parte deste grupo. Gostaríamos de agradecer especialmente ao Prof. G. L. Barron (University of Guelph) que cordialmente nos permitiu o uso da fotografia de "Chondromyces crocatus - the bacterium that wanted to be a fungus!" nesta publicação.

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16. Os cálculos foram realizados com a estrutura de 3, que representa o elemento estrutural relevante para a atribuição da estereoquímica relativa. Para as buscas conformacionais, o HyperChem (versão 5.1) foi equipado com o módulo ChemPlus (versão 2.0).

17. Para uma discussão sobre centros quirais e estereogênicos ver: Fujita, S.; Tetrahedron 2004, 60, 11629; Fujita, S.; J. Org. Chem. 2004, 69, 3158.

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25. Preparada a partir do (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila em 3 etapas (46% de rendimento).

26. A estereoquímica relativa do diol 11 foi confirmada por análise dos deslocamentos químicos no espectro de RMN de ¹³C do respectivo dimetilacetonídeo: Rychnovsky, S. D.; Rogers, B.; Yang, G.; J. Org. Chem. 1993, 58, 3511; Evans, D. A.; Reiger, D. L.; Gage, J. R.; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7099.

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Recebido em 4/10/07; aceito em 18/2/08; publicado na web em 2/4/08

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Este artigo é dedicado à Profa. Helena M. C. Ferraz por sua valiosa contribuição para a área de síntese orgânica no Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Jun 2008
• Data do Fascículo
  2008

Histórico

• Recebido
  04 Out 2007
• Aceito
  18 Fev 2008