Efeito analgésico local do tramadol em modelo de dor provocada por formalina em ratos

Sousa, Angela Maria; Franco, Paula Andrea Baptista; Ashmawi, Hazem Adel; Posso, Irimar de Paula

doi:10.1590/S0034-70942008000400006

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O cloridrato de tramadol é um fármaco analgésico de ação central, utilizado no tratamento de dores moderadas e intensas. Foi demonstrado efeito analgésico local do tramadol, mas seu mecanismo de ação não foi estabelecido. MÉTODO: Estudou-se o efeito da administração local, sistêmica e por bloqueio de nervo periférico do tramadol sobre o comportamento de elevação da pata gerado pela injeção de 50 µL de formalina a 1% na região dorsal da pata de ratos. O número de elevações da pata foi observado pelo período de 60 minutos. RESULTADOS: A administração local de tramadol em concentrações maiores (2,5 e 5 mg) levou ao bloqueio praticamente completo do comportamento de elevação da pata durante todo o teste. A administração sistêmica e por bloqueio de nervo periférico não afetou o comportamento de elevação da pata na fase I e diminuiu parcialmente na fase II. CONCLUSÕES: O tramadol apresentou efeito analgésico local no modelo de comportamento de elevações da pata com formalina, que é diferente de sua ação central. Esse efeito, nesse modelo, não parece ser ligado a efeito anestésico local.

ANALGÉSICOS; ANIMAIS; DOR, Experimental; FARMACOLOGIA, Farmacodinâmica

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El clorhidrato de tramadol es un fármaco analgésico de acción central, utilizado en el tratamiento de dolores moderados e intensos. Quedó demostrado un efecto analgésico local del tramadol, pero su mecanismo de acción no fue establecido. MÉTODO: Se estudió el efecto de la administración local, sistémica y por bloqueo de nervio periférico del tramadol sobre el comportamiento de elevación de la pata generado por la inyección de 50 µL de formalina a 1% en la región dorsal de la pata de los ratones. El número de elevaciones de la pata fue observado durante 60 minutos. RESULTADOS: La administración local de tramadol en concentraciones mayores (2,5 y 5 mg) conllevó al bloqueo prácticamente completo del comportamiento de elevación de la pata durante todo el test. La administración sistémica y por bloqueo de nervio periférico, no afectó el comportamiento de elevación de la pata en la fase I y se redujo parcialmente en la fase II. CONCLUSIONES: El tramadol presentó un efecto analgésico local en el modelo de comportamiento de elevaciones de la pata con formalina, que es diferente de su acción central. Ese efecto, en ese modelo, no parece estar vinculado al efecto anestésico local.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Tramadol hydrochloride is known as a centrally acting analgesic drug, used for the treatment of moderate to severe pain. A local analgesic effect has been demonstrated, but its mechanism of action remains unclear. METHODS: In this study, we examined the effect of local, systemic and nerve block tramadol on the nociceptive flinching behavior elicited by injection of 50 µL of 1% formalin into the dorsal region of hind paw of rats. Nociceptive flinching behavior was observed for 60 minutes. RESULTS: Local tramadol in higher concentrations (2.5 and 5mg) almost eliminated flinching behavior during the entire test. Systemic and neural block tramadol did not affect flinching behavior in phase I and partially decreased it in phase II. CONCLUSIONS: Tramadol presented a local analgesic effect in formalin nociceptive flinching behavior that is different from its central analgesic effect. This analgesic effect, in this model, seems not to be linked to a local anesthetic like effect.

ANALGESICS; ANIMALS; PAIN; PAIN; PHARMACOLOGY, Pharmacodynamic

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeito analgésico local do tramadol em modelo de dor provocada por formalina em ratos^* * Recebido do Laboratório de Investigação Médica LIM-08 da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM/USP), São Paulo, SP

Efecto analgésico local del tramadol en modelo de dolor provocado por formalina en ratones

Angela Maria Sousa, TSA^I; Paula Andrea Baptista Franco^II; Hazem Adel Ashmawi, TSA^III; Irimar de Paula Posso, TSA^IV

^IMestre em Farmacologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP; Médica Assistente da Equipe de Controle de Dor da Divisão de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clínicas da FM/USP e do Laboratório de Investigação Médica - LIM 08, FM/USP

^IIAnestesiologista; Médica Assistente do Serviço de Anestesia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FM/USP

^IIIDoutor em Medicina; Professor Adjunto do Departamento de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal de São Carlos; Professor Colaborador do Departamento de Cirurgia FM/USP e Laboratório de Investigação Médica - LIM-08 da FM/USP

^IVLivre-Docente pela FM/USP; Professor-Associado do Departamento de Cirurgia da FM/USP; Supervisor da Equipe de Controle de Dor da Divisão de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clínicas da FM/USP

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência: Dr. Hazem Adel Ashmawi LIM-08, Anestesiologia Experimental Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Av. Dr. Arnaldo, 455, 2º andar 01246-903 São Paulo, SP E-mail: hazem@hcnet.usp.br, hazem@ufscar.br

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O cloridrato de tramadol é um fármaco analgésico de ação central, utilizado no tratamento de dores moderadas e intensas. Foi demonstrado efeito analgésico local do tramadol, mas seu mecanismo de ação não foi estabelecido.

MÉTODO: Estudou-se o efeito da administração local, sistêmica e por bloqueio de nervo periférico do tramadol sobre o comportamento de elevação da pata gerado pela injeção de 50 µL de formalina a 1% na região dorsal da pata de ratos. O número de elevações da pata foi observado pelo período de 60 minutos.

RESULTADOS: A administração local de tramadol em concentrações maiores (2,5 e 5 mg) levou ao bloqueio praticamente completo do comportamento de elevação da pata durante todo o teste. A administração sistêmica e por bloqueio de nervo periférico não afetou o comportamento de elevação da pata na fase I e diminuiu parcialmente na fase II.

CONCLUSÕES: O tramadol apresentou efeito analgésico local no modelo de comportamento de elevações da pata com formalina, que é diferente de sua ação central. Esse efeito, nesse modelo, não parece ser ligado a efeito anestésico local.

Unitermos: ANALGÉSICOS: tramadol; ANIMAIS: ratos; DOR, Experimental: formalina; FARMACOLOGIA, Farmacodinâmica: mecanismos de ação.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El clorhidrato de tramadol es un fármaco analgésico de acción central, utilizado en el tratamiento de dolores moderados e intensos. Quedó demostrado un efecto analgésico local del tramadol, pero su mecanismo de acción no fue establecido.

MÉTODO: Se estudió el efecto de la administración local, sistémica y por bloqueo de nervio periférico del tramadol sobre el comportamiento de elevación de la pata generado por la inyección de 50 µL de formalina a 1% en la región dorsal de la pata de los ratones. El número de elevaciones de la pata fue observado durante 60 minutos.

RESULTADOS: La administración local de tramadol en concentraciones mayores (2,5 y 5 mg) conllevó al bloqueo prácticamente completo del comportamiento de elevación de la pata durante todo el test. La administración sistémica y por bloqueo de nervio periférico, no afectó el comportamiento de elevación de la pata en la fase I y se redujo parcialmente en la fase II.

CONCLUSIONES: El tramadol presentó un efecto analgésico local en el modelo de comportamiento de elevaciones de la pata con formalina, que es diferente de su acción central. Ese efecto, en ese modelo, no parece estar vinculado al efecto anestésico local.

INTRODUÇÃO

O cloridrato de tramadol - cloridrato de (1RS, 2RS)-2-[(dimetilamino)-metil]-1(3-metoxiphenil)-ciclohexanol - é um fármaco analgésico de ação central utilizado principalmente no tratamento de dores moderadas e intensas, agudas ou crônicas ^1,2. É um análogo sintético da codeína, presente como mistura racêmica de dois enantiômeros [(+)- e (-)-tramadol], que apresentam diferentes propriedades farmacológicas, sobretudo na afinidade pelo receptor. Têm atividades sinérgica e complementar que resultam no efeito analgésico do tramadol^1-4. O tramadol apresenta dois mecanismos de ação conhecidos. O tramadol e seu metabólito ativo M1 têm pouca afinidade pelos receptores opióides µ ^1,2,5. Também desempenha ação indireta sobre receptores monoaminérgicos, por meio da inibição da recaptação da noradrenalina e serotonina, bloqueando as aferências nociceptivas medulares^1,4,6-10. A utilização prévia de antagonistas do receptor a₂, como a ioimbina e idazoxan ou de antagonistas de receptor opióide µ, naloxona, reduz os efeitos analgésicos do tramadol^1,11,12. As ações do tramadol nos receptores opióides µ e sobre as monoaminas são sinérgicas no efeito analgésico ⁴.

Tem sido observado em estudos clínicos que o tramadol apresenta efeito analgésico local quando administrado por via intradérmica ⁹, reduzindo a dor à injeção do propofol¹³, prolongando o tempo de bloqueio do plexo braquial quando adicionado à mepivacaína^11,14 e reduzindo a dose de lidocaína em anestesia regional venosa¹². Os efeitos analgésicos periféricos do tramadol em modelos experimentais de dor foram demonstrados em modelo de hiperalgesia térmica ¹⁵, em modelo de inflamação por carragenina intraplantar ¹⁶, não devido à ação inibitória direta sobre as endoperóxido prostaglandinas sintetases ¹⁷ e em medidas de potenciais evocados somatossensitivos medulares ¹⁸.

O teste da formalina é amplamente utilizado para se avaliar a ação de fármacos analgésicos, sendo considerado um modelo confiável de dor tônica do tipo inflamatória ^19-21. A administração subcutânea de formalina na pata de rato gera comportamentos estereotipados. Entre esses comportamentos, a elevação da pata é um parâmetro confiável de comportamento doloroso ²². A resposta nociceptiva à formalina ocorre de maneira bifásica: há um curto período inicial (fase I, com duração de 5 a 10 minutos); posteriormente, após um curto período de remissão de comportamentos, inicia-se a fase II, que consiste em um período mais longo (20 ± 40 minutos) de atividade sustentada ^23-25. Em geral, a resposta inicial é atribuída à ativação direta de nociceptores ^26,27, enquanto a fase II está associada à liberação de mediadores endógenos locais, que geram resposta inflamatória local, responsável pela sensibilização de aferentes primários e de neurônios medulares subseqüente a ativação de nociceptores^23,28.

Este estudo teve como objetivos verificar a ocorrência de efeito analgésico local do tramadol em modelo de dor por formalina e investigar possível mecanismo de ação.

MÉTODOS

Todos os experimentos foram realizados em ratos Wistar machos, com peso entre 280 e 380 g, que tinham acesso livre à comida e água, fornecidos pelo Biotério Central da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os experimentos foram aprovados pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e realizado de acordo com as resoluções do Comitê para Pesquisa e Assuntos Éticos da IASP ²⁹. Todos os experimentos comportamentais foram realizados entre 09h00min e 15h00min e nas mesmas condições de temperatura.

MODELO DE COMPORTAMENTO DE ELEVAÇÕES DA PATA PROVOCADO POR FORMALINA

A dor foi induzida pela administração de 50 µL de solução de formalina a 1% na região dorsal da pata posterior direita. Antes da administração, os animais foram colocados em uma câmara de observação transparente por 20 minutos para reconhecimento e adaptação ao local. Posteriormente, foram removidos para a administração do fármaco e recolocados na câmara de observação. Um espelho foi colocado atrás da câmara para facilitar as observações das elevações da pata quando o animal estava com a pata fora do campo do observador. Os ratos foram observados logo após a administração da formalina durante 60 minutos. O número de elevações da pata foi quantificado a cada 5 minutos. Considerou-se como comportamento de elevação da pata todo movimento não associado à locomoção, variando desde uma elevação discreta ou contração da musculatura da coxa do animal até movimento mais vigoroso da pata. As elevações eram de fácil quantificação ^23,24,30-33.

Na primeira parte do estudo foram utilizados 25 animais, divididos em cinco grupos com cinco animais em cada grupo: FORM (50 µL de formalina a 1% na pata posterior direita), TRA1.25 (1,25 mg de tramadol em volume de 50 µL aplicados na pata posterior direita e 10 minutos depois, 50 µL de formalina a 1% no mesmo local), TRA2.5 (2,5 mg de tramadol em volume de 50 µL aplicados na pata posterior direita e 10 minutos depois, 50 µL de formalina a 1% no mesmo local), TRA5 (5 mg de tramadol em volume de 50 µL aplicados na pata posterior direita e 10 minutos depois, 50 µL de formalina a 1% no mesmo local). Um grupo com tramadol por via intraperitoneal, TRA-IP (5 mg de tramadol em 100 µL aplicados por via intraperitoneal e 10 minutos depois, 50 µL de formalina a 1% na pata posterior direita), foi utilizado para evidenciar a ocorrência de efeito analgésico sistêmico. Na segunda parte do estudo, um grupo de cinco animais foi utilizado para bloqueio de nervos periféricos com tramadol na região dorsal da pata, TRA-BLOC (10 mg de tramadol em 50 µL aplicados na região anterior do tornozelo, para bloquear os nervos fibulares profundo e superficial e 10 minutos depois a administração de 50 µL de formalina a 1%).

A comparação entre os números médios de elevações da pata nas fases I e II foi feita pela Análise de Variância (ANOVA). Quando foram observadas diferenças significativas na fase I, o procedimento de comparações múltiplas de Dunnet foi utilizado para a identificação dos grupos. Na fase II foi adotado o procedimento de comparações múltiplas de Tukey para a identificação dos grupos. Em todas as análises efetuadas os valores calculados foram considerados significativos quando p < 0,05.

RESULTADOS

Efeitos no comportamento de elevação de pata.

As elevações de pata foram agrupadas em duas fases, fase I, correspondendo às elevações nos primeiros 10 minutos (1 a 10 min), e fase II, correspondendo às elevações os 50 minutos restantes (11 a 60 min). As médias dos valores dos comportamentos de elevações da pata estão mostradas na figura 1. O grupo FORM apresentou o comportamento bifásico típico da formalina. TRA-BLOC e TRA-IP também apresentaram comportamento bifásico, que não esteve presente nos grupos TRA1.25, TRA2.5 e TRA5 (Figura 1). Na fase I, o tramadol, quando administrado localmente, praticamente aboliu a resposta de elevação da pata nas três doses utilizadas, diferenças significativas ocorreram entre as médias de TRA1.25, TRA2.5 e TRA5 e as médias dos grupos-controle (FORM) e tramadol por via sistêmica (TRA-IP), conforme mostra a figura 2. Na fase II, o número de elevações da pata nos grupos com tramadol local diminuiu com o aumento da dose de tramadol utilizada, com diferença significativa entre as médias do grupo TRA1.25 quando comparadas com as médias de TRA2.5 e TRA5. O comportamento de elevação da pata foi praticamente abolid o em doses mais altas (Figura 3). O grupo TRA-BLOC, na fase I, não foi diferente de FORM ou TRA-IP, mas apresentou diferenças significativas quando comparadas com os grupos com tramadol local (Figura 2). Na fase II, TRA-BLOC apresentou média semelhante à TRA-IP, mas diferente de FORM e dos grupos com tramadol local (Figura 3).

DISCUSSÃO

O número de elevações de pata tem correlação importante com o teste da formalina e com as respostas cardiovasculares causadas pela formalina na pata. Traz correlação confiável do comportamento doloroso em animais conscientes e não submetidos à restrição física ²². Dentre os vários comportamentos estereotipados observados no teste da formalina, o número de elevações da pata é de simples observação e quantificação, sendo diretamente proporcional à concentração de formalina utilizada ^23-25,30-32.

Efeito analgésico local do tramadol foi mostrado nesse modelo de dor com formalina em ratos. A analgesia ocorreu nas duas fases do teste comportamental. Alguns autores atribuem o efeito analgésico a efeito anestésico local ^18,34, semelhante à clonidina ¹² ou à ação antiinflamatória ¹⁶. Neste estudo, a possibilidade de o efeito analgésico ser decorrente de efeito anestésico local foi testada. A técnica utilizada foi o bloqueio dos nervos que inervam a área do estímulo nociceptivo (nervos fibulares profundo e superficial). Dose maior de tramadol foi utilizada nesse grupo de forma a evitar bloqueio insuficiente das fibras nervosas. Quando o tramadol foi empregado para bloquear a transmissão nervosa, o comportamento de elevação da pata não se modificou na fase I e mostrou pequena diminuição na fase II.

Esses resultados dão suporte à hipótese que a ação analgésica do tramadol não esteja ligada à ação anestésica local no teste de elevação da pata provocado por formalina em pata de ratos.

Tsai e col., em 2001, relataram que a aplicação direta de tramadol sobre o nervo isquiático de ratos levava à redução na amplitude e velocidade de condução dos potenciais evocados somatossensitivos de forma dose-dependente. Essa inibição foi atribuída a efeito anestésico local do tramadol. As doses utilizadas foram as mesmas do presente estudo. A discrepância entre os resultados pode ser explicada pelo fato de o efeito anestésico local do tramadol, obtido por estudo eletrofisiológico e observado naquele estudo, talvez não tenha relevância clínica, e não foi verificado no presente estudo. A pequena diminuição registrada na fase II parece ser conseqüência de um efeito sistêmico do tramadol porque não foi observada na fase I. O mesmo fenômeno foi notado quando o tramadol foi administrado por via intraperitoneal; entretanto, aqui o efeito foi menos pronunciado que nos grupos com administração local de tramadol. O efeito sistêmico ocorre quando o tramadol atinge o sistema nervoso central. A analgesia encontrada deve ter ocorrido por meio dos mecanismos clássicos, diminuição da recaptação de serotonina e noradrenalina, semelhante aos observados quando enantiômeros do tramadol e antagonistas de serotonina e noradrenalina foram utilizados no mesmo modelo de dor ³⁵. O efeito do tramadol em receptores da serotonina no aferente primário é questionável. Receptores presentes, como 5-HT_1A, 5-HT₃ e 5-HT₄ têm ação pró-nociceptiva no aferente primário em modelo de dor provocada pela formalina, enquanto o receptor 5-HT_2A não parece afetar o componente doloroso ^30,32. Para explicar o efeito local analgésico do tramadol por meio da ação em receptor serotoninérgico seria necessário conceber que o tramadol agisse de maneira diferente nos níveis central e periférico, diminuindo a recaptação de monoaminas centralmente e como antagonista do receptor da serotonina na periferia. Um possível efeito antiinflamatório do tramadol no modelo de dor provocada por formalina para explicar a analgesia encontrada pode ser possível. Apesar de classicamente se acreditar que a fase I esteja ligada à estimulação direta de nociceptores ^26,27, alguns autores acreditam que a fase I também é conseqüência de inflamação local ³². A fase II é conhecida como sendo inflamatória ²⁰, e o tramadol apresenta ação antiinflamatória após injeção de levedura na pata, reduzindo o edema, apesar dessa redução ter sido pequena ¹⁶. Entretanto, não é provável que apenas o efeito antiinflamatório do tramadol possa explicar a analgesia local encontrada no comportamento de elevação da pata, visto que a analgesia observada tenha sido completa e o efeito antiinflamatório parece ser parcial.

AGRADECIMENTOS

O cloridrato de tramadol foi gentilmente cedido por Cristália Prod. Quim. Farm., Brasil.

Apresentado em 13 de novembro de 2007

Aceito para publicação em 14 de abril de 2008

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Endereço para correspondência:

Dr. Hazem Adel Ashmawi

LIM-08, Anestesiologia Experimental

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Av. Dr. Arnaldo, 455, 2º andar

01246-903 São Paulo, SP

E-mail:

hazem@hcnet.usp.br,

hazem@ufscar.br

*

Recebido do Laboratório de Investigação Médica LIM-08 da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM/USP), São Paulo, SP

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
14 Out 2011
Data do Fascículo
Ago 2008

Histórico

Aceito
14 Abr 2008
Recebido
13 Nov 2007

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

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