Neoplasia trofoblástica gestacional após normalização espontânea da gonadotrofina coriônica humana em paciente com mola hidatiforme parcial

Gestational trophoblastic neoplasia after spontaneous normalization of human chorionic gonadotropin in patient with partial hydatidiform mole

Resumos

Neste relato, é apresentado um caso de neoplasia trofoblástica gestacional após normalização espontânea de gonadotrofina coriônica humana em paciente com mola hidatiforme parcial. Trata-se da segunda ocorrência publicada desse evento e a primeira em que há comprovação imuno-histoquímica. No bojo dessa apresentação, ademais de mostrar o tratamento para essa intercorrência da gravidez, discute-se a possibilidade de redução da duração do seguimento pós-molar, assim como estratégias para o precoce reconhecimento da neoplasia trofoblástica gestacional após a remissão espontânea da gravidez molar.

Doença trofoblástica gestacional/diagnóstico; Doença trofoblástica gestacional/quimioterapia; Mola hidatiforme; Gonadotropina coriônica

We report here a case of gestational trophoblastic neoplasia after spontaneous normalization of human chorionic gonadotropin in a patient with a partial hydatidiform mole. This is the second occurrence of this event to be reported and the first one with proven immunohistochemical evidence. Besides showing the treatment for this pregnancy complication, this case report discusses the possibility of reducing the duration of post-molar follow-up, as well as strategies for early recognition of gestational trophoblastic neoplasia after spontaneous remission of molar pregnancy.

Gestational trophoblastic disease/diagnosis; Gestational trophoblastic disease/drug therapy; Hydatidiform mole; Chorionic gonadotropin

Introdução

A doença trofoblástica gestacional (DTG) é uma anomalia da gestação que acomete cerca de 1:200 grávidas brasileiras^{1 , 2}, apresentando formas clínicas benignas, representada pela mola hidatiforme completa (MHC) e parcial (MHP) e um espectro maligno chamado neoplasia trofoblástica gestacional (NTG)^{3 - 5}.

Certamente, o grande desafio do acompanhamento dessas pacientes é garantir a adesão à vigilância hormonal de gonadotrofina coriônica humana (hCG), cuja monitoração periódica permite o diagnóstico da NTG e o início precoce da quimioterapia apropriada^{3 , 4}. Isso pode ser especialmente difícil nos países subdesenvolvidos ou naqueles que imperam grandes distâncias territoriais^{2 , 6 , 7}, determinando que um grande número de mulheres abandonem o acompanhamento^{2 , 6 , 8 - 10}.

A fim de minorar essa situação, tem-se aventado a redução da duração do seguimento pós-molar, que hoje implica em dosagens semanais de hCG até sua normalização por três semanas consecutivas, quando passa a ser feito mensalmente por, ao menos, seis meses^{3 , 4}, chegando até a um a dois anos em alguns Serviços^{11 - 13}.

Essa proposta liberaria as pacientes do seguimento pós-molar estendido após a normalização de hCG, a partir da qual o risco de transformação maligna seria negligível^{6 , 10 , 11 , 13 - 21}. Esse cenário de redução da duração do seguimento pós-molar tem sido mais enfatizado entre pacientes com MHP que alcançaram a normalização do hCG^{6 , 10 , 11 , 15 - 21}, para o qual a literatura apresenta apenas um único relato de caso de NTG subsequente¹³.

Todavia, Bagshawe et al.¹⁴ apresentaram, pela primeira vez, o relato de pacientes com NTG após normalização dos níveis de hCG, recomendando um seguimento pós-molar prolongado, ainda vigente. Esses casos, conquanto pouco frequentes, são reportados em muitos dos trabalhos que investigam esse tema, trazendo em seu bojo a dúvida sobre a real segurança da interrupção precoce do seguimento pós-molar.

É objetivo deste relato apresentar a história de uma paciente que cursou com normalização espontânea de hCG em seu seguimento pós-molar e que desenvolveu NTG subsequente. Esse é o segundo caso dessa ocorrência em pacientes com MHP e o primeiro com confirmação imuno-histoquímica¹³, segundo ampla revisão entre artigos ocidentais sobre o tema^{10 , 11 , 13 , 15 - 21}.

Descrição do caso

Este relato de caso foi obtido de estudo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro, sob o protocolo 572.887.

Paciente com 25 anos, nulípara, percebe amenorreia em maio de 2012. Apenas em agosto de 2012, após vultosa hemorragia, procura atendimento médico, sendo submetida à ultrassonografia transvaginal que exarou hipótese de MHP, como mostra a Figura 1. A paciente foi encaminhada ao Centro de Referência em DTG do Rio de Janeiro, sendo submetida ao esvaziamento uterino com saída de abundante quantidade de material, sugestivo de mola hidatiforme parcial, pela presença de partes fetais evidenciadas à macroscopia. Após análise histopatológica e imuno-histoquímica com estudo do p57^kip2, foi confirmando o diagnóstico de MHP, como pode ser visto nas Figuras 2 e 3.

Figura 1.
Ultrassonografi a mostrando imagem de mola hidatiforme parcial. Nota-se a presença de embrião em um saco gestacional com decídua de aspecto de "queijo suíço", cujas áreas anecogênicas representam as vesículas hidatiformes

Figura 2.
Microscopia da mola hidatiforme parcial. São visualizadas vilosidades em dupla população, ora vilosidades pequenas, ora com contornos irregulares, com inclusões e invaginações do trofoblasto, apresentando edema estromal, com hiperplasia do citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto com discretas a moderadas atipias. HE 10x

Figura 3.
Imuno-histoquímica da mola hidatiforme parcial, pelo anticorpo anti-p57kip2. A expressão do p57kip2 é a caracterização gênica de alelo paterno de impressão materna, ausente nos casos de mola hidatiforme completa (que é um partenogenoma), mas presente fortemente no citotrofoblasto, estroma das vilosidades coriônicas, como aqui exibido neste caso de mola hidatiforme parcial (que é uma triploidia diândrica). IHQ p57kip2 10x.

Iniciado o seguimento pós-molar, salienta-se que todas as dosagens de hCG foram feitas no mesmo Serviço e com o mesmo conjunto de insumos para diagnóstico (Diagnostic Products Corporation Immulite ^(r) da Siemens, sendo considerado valor de referência para resultados normais a dosagem de hCG inferior a 5 mUI/mL). Sua dosagem inicial de hCG foi de 19.800 mUI/mL e decresceu semanalmente, consoante a curva de eliminação normal de hCG²², alcançando a remissão espontânea em outubro de 2012, após 7 semanas do esvaziamento uterino. A paciente manteve níveis normais de hCG por 6 meses, quando recebeu alta do seguimento pós-molar em 20 de março de 2013.

Em maio de 2013, 7 meses após a normalização de hCG e 2 meses após a alta do seguimento pós-molar, a paciente retornou ao Centro de Referência em DTG do Rio de Janeiro queixando-se de amenorreia. Ela estava preocupada, pois referiu não ter tido relações sexuais desde o esvaziamento uterino. Foram realizadas dosagens de hCG, nos dias 2, 8, 15 e 20 de maio de 2013, exibindo os seguintes resultados, respectivamente: 120, 290, 380 e 987 mUI/mL, sendo diagnosticada NTG.

A paciente foi submetida a uma criteriosa avaliação clínica-laboratorial-radiológica, sendo sua NTG estadiada como I:4 (idade <40 anos=0; antecedente obstétrico de mola hidatiforme=0; intervalo em meses entre a terminação da gravidez e o diagnóstico da NTG ≥12 meses=4; nível de hCG pré-tratamento <10³ mUI/mL=0; com doença limitada ao útero, não podendo a lesão miometrial ser mensurada=0). Salientamos que o exame pélvico e a radiografia de tórax estavam normais. Ainda que não seja feita rotineiramente em pacientes no estadio I, devido à história clínica excepcional, foi realizada tomografia computadorizada de tórax, ressonância nuclear magnética de crânio e abdome, que não mostravam sinais de metástase.

O tratamento antineoplásico foi imediatamente instituído, utilizando-se o regime Methotrexate (MTX) 1 mg/kg de peso via intramuscular nos dias 1, 3, 5 e 7; alternado com o ácido folínico (FC) 15 mg via oral nos dias 2, 4, 6 e 8, ingeridos 24 h após a injeção do quimioterápico (MTX/FC), conforme pode ser observado na Tabela 1. Esse tratamento foi repetido a cada 7-14 dias. Imediatamente antes de iniciar-se o próximo ciclo de quimioterapia, era dosado hCG e avaliada a toxicidade do tratamento, mediante análise do hemograma completo com plaquetometria, ureia, creatinina, ácido úrico, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase. A paciente apresentou após o 2º ciclo de MTX/FC anemia grau 1, síndrome do olho seco e mucosite oral grau II, consoante os critérios de toxicidade elaborados pelo National Institute of Health e National Cancer Institute ²³ e tratados ambulatorialmente. Foram necessárias sete semanas de tratamento e quatro ciclos de MTX/FC, para que a paciente alcançasse a remissão, após a qual foi submetida ainda a mais três ciclos de quimioterapia de consolidação com o mesmo regime antineoplásico.

Tabela 1.
Resumo do tratamento de neoplasia trofoblástica gestacional após a normalização espontânea da gonadotrofi na coriônica humana no seguimento de paciente com mola hidatiforme parcial

Data	Gonadotrofina coriônica humana*	Conduta
20–27/05/2013	–	MTX/FC**
03/06/2013	320	–
3–10/06/2013	–	MTX/FC**
17/06/2013	110	–
17–24/06/2013	–	MTX/FC**
01/07/2013	26	–
1–8/07/2013	–	MTX/FC**
15/07/2013	2	–
15–22/07/2013	–	MTX/FC***
29/07/2013	<0,1	–
29/07–5/08/2013	–	MTX/FC***
12/08/2013	<0,1	–
12–19/08/2013	–	MTX/FC***
26/08/2013****	<0,1	–
14/01/2015	<0,1	Alta do seguimento*****

• ^*
  Dosagem de gonadotrofi na coriônica humana em mUI/mL;
• ^**
  MTX/FC: Methotrexate com resgate do ácido folínico;
• ^***
  quimioterapia de consolidação; ****foram realizadas dosagens mensais de gonadotrofi na coriônica humana entre os meses de agosto de 2013 e agosto de 2014, com resultados <0,1 mUI/mL;
• ^*****
  alta do seguimento = monitoração da gonadotrofi na coriônica humana passa a ser feita anualmente, ao menos por cinco anos, idealmente pelo resto da vida.

A paciente encontra-se com mais de 12 meses em remissão sustentada, sendo orientada para a necessidade de monitoração bioquímica, ao menos durante 5 anos, idealmente por toda a vida.

Discussão

Inúmeros estudos têm sugerindo que a duração do seguimento pós-molar deve ser revista^{6 , 8 , 9 , 11 , 24}, pela ínfima chance de 0,27% da ocorrência de NTG após a normalização espontânea de hCG^{10 , 11 , 13 , 15 - 21}. Quando se consideram apenas os casos de MHP, essa prevalência é ainda menor, não justificando uma vigilância hormonal estendida^{10 , 11 , 13 , 15 - 21}. Houve apenas um caso de NTG em paciente após a remissão de MHP, oriundo do Senegal. Dos estudos que investigaram esse tema, esse é o segundo que apresenta essa possibilidade^{10 , 11 , 13 , 15 - 21}, sendo que o primeiro deles não menciona a realização de técnicas de apoio histopatológico para essa confirmação diagnóstica¹³. Sabe-se que a MHP pode facilmente ser confundida com MHC de idade gestacional precoce, sendo necessária nesses casos a complementação da histopatologia pela imuno-histoquímica ou citogenética^{3 , 4}, como realizado por nós.

Não sendo exequível o diagnóstico da NTG, após a remissão espontânea, mediante vigilância hormonal prolongada, dada a baixa adesão ao acompanhamento hormonal^{2 , 6 , 8 , 10 , 15 , 16 , 19}, seria fundamental que outras estratégias pudessem ser consideradas para o precoce reconhecimento desses casos de NTG.

Dados da literatura mostram que as pacientes com NTG após a normalização de hCG somente foram diagnosticadas porque retornaram ao Centro de Referência com alguma queixa relacionada à gravidez (amenorreia, náusea) ou ao surgimento de manifestações clínicas da neoplasia ou de suas metástases (hemorragia uterina, hemoptise, dispneia). Na casuística francesa, 5 de 6 (83%) pacientes apresentaram alguma sintomatologia que antecipou o diagnóstico da NTG: 3/5 (60%) tiveram amenorreia (como a da nossa paciente) e 2 de 5 (40%), hemorragia uterina²¹, reforçando a necessidade de orientar a paciente por ocasião da alta do seguimento para retornar ao Centro de Referência no surgimento de qualquer uma das sintomatologias apresentadas, não apenas para descartar gravidez, como também NTG após a normalização de hCG.

Uma vez diagnosticada a NTG após a remissão, o estadiamento, a análise dos fatores prognósticos e o tratamento não difere do que é empregado para as pacientes com NTG pós-molar. Sabe-se que pacientes com doença não precocemente detectada (como acontece com as pacientes com NTG após a remissão da gravidez molar)²¹ têm seu prognóstico empiorado, o que não aconteceu com nossa paciente. Considerando-se os casos reportados pelos estudos da Hungria, França e Senegal, houve maior prevalência de NTG de alto risco (50%)^{10 , 13 , 21}, notadamente pelo grande intervalo entre o término da gravidez molar e o início da quimioterapia.

Nos casos em que há indicação para cirurgia, parece-nos de bom alvitre fazer minucioso estudo histopatológico e imuno-histoquímico com a avaliação do lactogênio placentário humano a fim de diagnosticar o tumor trofoblástico do sítio placentário, forma rara de NTG, presente em 16% das pacientes da casuística francesa²¹.

Nosso relato apresenta algumas limitações que devem ser salientadas. A primeira dela diz respeito ao conjunto de insumos para diagnóstico comercial usado para a dosagem de hCG, que é voltado apenas para diagnosticar a gravidez, não desenvolvido para dosar todas suas frações^{21 , 25}. A segunda é a ausência de testes genéticos para afastar a possibilidade de que a NTG de nossa paciente tenha se originado de outra gravidez²¹. Todavia, essas limitações são comuns a todos os estudos anteriores desse tema^{6 , 10 , 11 , 13 - 21}.

Não existe, no momento, ensaio clínico ou melhor evidência que assegure o tempo ideal para a duração do seguimento pós-molar. Sabe-se que o risco de NTG após a normalização de hCG é ínfimo e, quando ela ocorre, dificilmente a vigilância hormonal habitual de seis meses será capaz de diagnosticá-la. Assim, no Centro de Doenças Trofoblásticas do Rio de Janeiro, temos acompanhado as pacientes com MHC por três a seis meses (a depender do tempo para a normalização de hCG); já aquelas com MHP são liberadas do seguimento pós-molar por ocasião da terceira dosagem de hCG menor que 5 mUI/mL.

Na alta do seguimento pós-molar, as pacientes devem ser orientadas a retornar ao Centro de Referência diante de qualquer anormalidade clínica, notadamente aquelas relacionadas com presença de gravidez, lesão genital ou metástases a fim de realizar-se dosagem de hCG, diagnosticar gravidez ou afastar a transformação maligna. Essa parece ser a estratégia mais efetiva para o diagnóstico precoce de NTG após a remissão em nossas pacientes, uma vez que a vigilância hormonal estendida é pouco exequível para nossa população brasileira.

Agradecimentos

À Dra. Valéria Moraes, do Hospital Universitário Antonio Pedro da Universidade Federal Fluminense, responsável pela cessão das imagens de ultrassonografia (Figura 1).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jul 2015

Histórico

• Recebido
  27 Fev 2015
• Aceito
  01 Jun 2015