Terapia genética de injeção intravítrea de rAAV2-ND4 para neuropatia óptica hereditária de Leber: uma revisão sistemática

Silva, Vanessa de Oliveira e; Mendes, Joana Karollyne de Siqueira; Barros Filho, Valter Augusto de; Maximino, Michel de Souza; Medeiros, Lucas Marinho de Luna Freire; Silva Júnior, Antônio Humberto Pereira da

doi:10.37039/1982.8551.20230041

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Revista Brasileira de Oftalmologia

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Sumário

ARTIGO DE REVISÃO • Rev. bras.oftalmol. 82 • 2023 • https://doi.org/10.37039/1982.8551.20230041 copiar

Terapia genética de injeção intravítrea de rAAV2-ND4 para neuropatia óptica hereditária de Leber: uma revisão sistemática

rAAV2-ND4 intravitreal injection gene therapy for Leber’s hereditary optic neuropathy: a systematic review

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

RESUMO

A neuropatia óptica hereditária de Leber é uma doença mitocondrial hereditária neurodegenerativa. A taxa potencial de recuperação espontânea é controversa na literatura. A terapia genética tem sido estudada como suporte aos pacientes. O objetivo desta revisão foi avaliar qualitativamente a segurança, os efeitos adversos e a eficácia da terapia gênica disponível. Trata-se de uma revisão sistemática de artigos indexados nas bases de dados PubMed®, Biblioteca Virtual em Saúde, SciELO, Cochrane, ScienceDirect, Scopus e Lilacs no primeiro semestre de 2021. Os critérios de inclusão e filtros foram: artigos relacionados ao tema, estudos randomizados, ensaios clínicos, trabalhos em humanos, últimos 5 anos, nas línguas portuguesa, inglesa e espanhola e texto completo disponível gratuitamente. Os parâmetros de exclusão foram: artigos duplicados, fuga ao tema, artigos de revisão, trabalhos não disponíveis e que fugiam aos critérios de inclusão. O coeficiente de kappa foi 0,812. A terapia não apresentou efeitos adversos sérios em nenhum dos artigos selecionados, e os efeitos menores sofreram 100% de remissão espontânea após o tratamento. Apesar de NAbs terem sido encontrados no soro de alguns pacientes, não houve associação entre a resposta imune adaptativa e a injeção do vetor viral. O tratamento foi eficaz na melhora da acuidade e campo visual. Vários estudos confirmaram a eficácia da terapia gênica, em doses baixas e médias, na melhora da acuidade visual e também sobre os efeitos adversos comuns relacionados à altas doses. A resposta imune humoral e a variação dos NAbs no soro foi citada em mais de um artigo. A terapia foi eficaz na melhora da acuidade visual e os efeitos adversos que surgiram foram tratados facilmente. No entanto, a resposta imune humoral ainda precisa ser estudada.

Atrofia óptica hereditária de Leber; Terapia genética; Resposta Imune Humoral

	Critérios de avaliação
Estudos	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	Total (%)
Vignal et al.(⁵5. Wassmer SJ, De Repentigny Y, Sheppard D, Lagali PS, Fang L, Coupland SG, et al. XIAP protects retinal ganglion cells in the mutant ND4 mouse model of Leber hereditary optic neuropathy. Invista Oftalmol Vis Sci. 2020;61(8):49.)	1	1	2	1	1	2	1	1	1	1	1	2	63
Bouquet et al.(⁶6. Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, et al. Efficacy and safety of rAAV2-ND4 treatment for Leber’s hereditary optic neuropathy. Cell Rep Phys Sci. 2016;6:21587.)	2	1	2	1	1	2	2	2	2	1	2	2	83
Wan et al.(⁸8. Zhang Y, Tian Z, Yuan J, Liu C, Liu HL, Ma SQ, et al. The progress of gene therapy for Leber’s optic hereditary neuropathy. Current gene therapy, 2017;17(4):320-36.)	2	2	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	88
Feuer et al.(¹⁹19. Galvão CM. Níveis de evidência. Acta Paul Enferm. 2006;19(2).)	2	1	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	83
Guy et al.(²¹21. Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez PJ, Koilkonda RD, et al. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: low- and medium-dose visual results. Ophthalmology. 2017;124(11):1621-34.)	1	2	2	2	1	2	2	2	2	1	2	2	88
Yang et al.(²²22. Yang S, Ma SQ, Wan X, He H, Pei H, Zhao MJ, et al. Long-term outcomes of gene therapy for the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy. EBioMedicine. 2016a;10:258-68.)	2	2	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	88
Yang et al.(²³23. Yang S, Yang H, Ma SQ, Wang SS, He H, Zhao MJ, et al. Evaluation of Leber’s hereditary optic neuropathy patients prior to a gene therapy clinical trial. Medicine. 2016b;95(40):e5110-e.)	1	2	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	83
Yuan et al.(²⁴24. Yuan J, Zhang Y, Liu H, Tian Z, Li X, Zheng Y, et al. Clinical observation of patients with leber’s hereditary optic neuropathy before gene therapy. Curr Gene Ther. 2018;18(6):386.)	2	2	2	1	1	2	2	2	2	1	2	2	88

Autor	Tipo de estudo	Amostra (n)	Protocolo	Intervalo de acompanhamento	Efeitos adversos	Desfecho
Vignal et al.(⁵5. Wassmer SJ, De Repentigny Y, Sheppard D, Lagali PS, Fang L, Coupland SG, et al. XIAP protects retinal ganglion cells in the mutant ND4 mouse model of Leber hereditary optic neuropathy. Invista Oftalmol Vis Sci. 2020;61(8):49.)	Estudo randomizado	15	4 coortes de escalonamento de dose unilateral (9x10^9 [vg] / olho, 3x10^10 [vg] / olho, 9x10^10 [vg] / olho, 1,8 x 10^11 [vg] / olho) e uma coorte de extensão de dose (9x10^10 [vg] / olho)	1 ano seguido de acompanhamento de longo prazo de 4 anos após a terapia	Aumento da PIO IO Vitrite e uveíte também foram relatadas	Melhora na BCVA dos pacientes
Bouquet et al.(⁶6. Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, et al. Efficacy and safety of rAAV2-ND4 treatment for Leber’s hereditary optic neuropathy. Cell Rep Phys Sci. 2016;6:21587.)	Estudo randomizado	15	Doses unilaterais de rAAV2/2-ND4 de 4 valores (9x10^9 vg, 3x10^10 vg, 9x10^10 vg e 1,8x10^11 vg) Exames oculares foram realizados e coleta de amostras de soro para teste imunológico Nenhum paciente recebeu terapia imunomoduladora antes da injeção intravítrea	2 anos após a terapia	Aumento do NAb sérico Vitrite Uveíte IO	13 pacientes com IO mas 100% responsivas ao tratamento OIS não foi associada a dose administrada Dois pacientes testaram positivo para resposta imune contra o tratamento antes e após
Wan et al.(⁸8. Zhang Y, Tian Z, Yuan J, Liu C, Liu HL, Ma SQ, et al. The progress of gene therapy for Leber’s optic hereditary neuropathy. Current gene therapy, 2017;17(4):320-36.)	Estudo randomizado	9	Nove pacientes receberam a dose vetorial unilateral Medicamento administrado: prednisolona oral 1 semana antes do tratamento e por 2 meses depois A dose foi de 5 × 10 9 vg / 0,05 mL para pacientes com menos de 12 anos e 1 × 10 10 vg / 0,05 mL para pacientes com mais de 12 anos	9 meses após a terapia	Nenhum efeito adverso associado à terapia ou qualquer tipo de complicação foi notificado	Melhora da acuidade visual e campo visual após 9 meses de acompanhamento
Feuer et al.(²⁰20. Feuer WJ, Schiffman JC, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez P, Koilkonda RD, et al. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: initial results. Ophthalmology. 2016;123(3):558-70.)	Estudo randomizado	5	3 doses unilaterais (5x10^9 [vg], 2,46x10^10 [vg] e 1x10^11 [vg]) aplicadas em 3 grupos de pacientes	De 3 a 6 meses após a terapia	Nenhum efeito adverso grave foi evidenciado Aumento da PIO, ceratite, hemorragia subconjugada, dor de garganta e aumento transitório no número de NAbs	A acuidade permaneceu inalterada para a dose baixa, exceto um paciente A acuidade aumentou no paciente que recebeu a dose média Houve melhora relatada no olho não injetado 10 dos 13 pacientes que obtiveram melhora tiveram perda visual por tempo menor que 12 meses antes do tratamento
Guy et al.(²¹21. Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez PJ, Koilkonda RD, et al. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: low- and medium-dose visual results. Ophthalmology. 2017;124(11):1621-34.)	Estudo randomizado	14	Injeção unilateral de AAV2 em um olho por participante 8 participantes receberam a dose baixa (5x10^9 [vg]) e 6 participantes receberam a dose média (2,46x10^10 [vg])	Menor ou igual a 12 meses após a terapia	Uveíte Aumento da PIO Abrasão corneana Defeitos pupilares aferentes Dor nos olhos Mucocele Ceratite Hemorragia Dores de cabeça Dores de garganta	Melhora da acuidade visual Um paciente apresentou perda da acuidade visual, atribuída ao curso da doença Presença de NAbs no soro de alguns pacientes
Yang et al.(²²22. Yang S, Ma SQ, Wan X, He H, Pei H, Zhao MJ, et al. Long-term outcomes of gene therapy for the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy. EBioMedicine. 2016a;10:258-68.)	Estudo randomizado	9	Injeção unilateral em 8 pacientes e bilateral em 1 A dose foi de 5 × 10 9 vg / 0,05 mL para pacientes com menos de 12 anos e 1 × 10 10 vg / 0,05 mL para pacientes com mais de 12 anos	3 anos após a terapia	Nenhum efeito adverso foi revelado	Melhora da função visual no olho injetado e não injetado Piora da acuidade visual no paciente da dose bilateral
Yang et al.(²³23. Yang S, Yang H, Ma SQ, Wang SS, He H, Zhao MJ, et al. Evaluation of Leber’s hereditary optic neuropathy patients prior to a gene therapy clinical trial. Medicine. 2016b;95(40):e5110-e.)	Estudo randomizado	16	Os pacientes foram avaliados por diversos exames oftalmológicos antes da realização da terapia	1 ano antes da terapia	Não se aplica	O indicador BCVA é o mais indicado para avaliar o desfecho primário do tratamento com AAV2
Yuan et al.(²⁴24. Yuan J, Zhang Y, Liu H, Tian Z, Li X, Zheng Y, et al. Clinical observation of patients with leber’s hereditary optic neuropathy before gene therapy. Curr Gene Ther. 2018;18(6):386.)	Estudo randomizado	66	Exames de acompanhamento para avaliação dessas características foram realizados: pressão intraocular, acuidade visual, campo visual, espessura da camada de fibra nervosa da retina e fundo do olho	6 meses antes da terapia	Não se aplica	Alguns pacientes apresentaram estabilidade da piora da acuidade visual, outros piora e outros melhora desse índice A progressão da doença foi realidade A recuperação espontânea também estava presente

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[1] Autor correspondente: Vanessa de Oliveira e Silva Rua Almirante Barroso, 284 – Quarenta CEP: 58416-170 – Campina Grande, PB, Brasil E-mail: van.oliveira.284@gmail.com Instituição de realização do trabalho: Universidade Federal de Campina Grande (UFCG).