Questões relevantes para a aprovação de medicamentos biossimilares

Resumos

When the patent of a drug expires, low cost generics may be introduced in market. Trial results that demonstrate the safety and efficacy of the reference product can be extrapolated to the generic, simplifying the approval process. This paradigm cannot be applied to biopharmaceutical products, large molecules difficult to be characterized. Minor changes in the production process can influence the biological and clinical properties of the product and result in differences in efficacy and safety profiles. It is not possible to demonstrate the identical nature of biopharmaceuticals arising from different manufacturing sources, so they cannot be approved as simple generics and need specific regulation. A bibliographical survey of the main issues involved in the approval of similar versions of biopharmaceuticals was performed as well as a comparative analysis of the regulatory situation in the largests pharmaceutical markets - U.S. and European Union - based on legislation, draft laws, guidelines and technical references issued by their regulatory agencies - FDA (Food and Drug Administration) and EMEA (European Medicines Agency), respectively, in order enlight the discussion now taking place in Brazil. Based on the laws and guidelines studied, it is concluded that, although Brazil, Europe and the United States are at different stages of setting their regulatory framework for biossimilars, it is possible to identify some similarities in approach, such as the need for different treatment for each product class (or a case by case focus) and a step by step comparison exercise, the results of which will define the amount of data and non-clinical and clinical studies required. However, issues such as interchangeability and automatic substitution of biossimilars for reference products are not yet clearly defined. From the sanitary point of view, Europe has a more conservative posture, while the U.S. and Brazil seem to be building a more flexible framework. Besides the health issues, however, we highlight the economic issues, of great importance in Europe and U.S. legislation, and not addressed in the Brazilian regulation - which can bring insecurity to producers interested in this market.

Drug approval; Similar drugs; Biological products

ARTIGO ORIGINAL

Questões relevantes para a aprovação de medicamentos biossimilares

Beatriz Serrapio Peres^I; Gabriela Padilha^II; Cristiane Quental^III

^IAgência Nacional de Vigilância Sanitária - Coordenação de Propriedade Intelectual

^IIFundação Oswaldo Cruz / Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde

^IIIFundação Oswaldo Cruz / Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Medicamentos genéricos podem ser introduzidos a baixo custo no mercado quando a patente do medicamento inovador expira. Os resultados dos testes que demonstram a segurança e eficácia do produto inovador podem ser extrapolados para o genérico, simplificando sua aprovação. Este paradigma não pode ser aplicado aos biofármacos, grandes moléculas de difícil caracterização, onde pequenas alterações no processo de manufatura influenciam as propriedades biológicas e clínicas do produto e podem resultar em diferenças nos seus perfis de eficácia e segurança. Não sendo possível demonstrar a identidade entre biofármacos, eles não podem ser aprovados como simples genéricos e necessitam regulamentação específica. Neste trabalho foram feitos um levantamento bibliográfico das principais questões envolvidas na aprovação de versões similares de biofármacos e uma análise comparativa da situação regulatória nos principais mercados - EUA e União Europeia - a partir de legislação, projetos de lei, diretrizes e referências técnicas de suas agências regulatórias - FDA (Food and Drug Administration) e EMEA (European Medicines Agency), respectivamente, visando à discussão do caso brasileiro. A partir da legislação e diretrizes estudadas conclui-se que, apesar de Brasil, Europa e Estados Unidos estarem em estágios distintos de definição de sua estrutura regulatória para biossimilares, é possível identificar algumas semelhanças nas abordagens seguidas, como a necessidade de tratamento diferenciado para cada classe de produto (ou um enfoque caso a caso) e de um exercício de comparabilidade passo a passo, cujos resultados definirão a quantidade de dados e estudos clínicos e não clínicos necessários. Entretanto, questões como intercambialidade e substituição automática dos produtos de referência por biossimilares ainda não estão claramente definidas. Do ponto de vista sanitário, a Europa apresenta uma postura mais conservadora, enquanto que EUA e Brasil parecem estar construindo um arcabouço mais flexível. Ao lado das questões sanitárias, entretanto, destacam-se as questões econômicas, de grande importância na legislação dos EUA e Europa e não abordadas na regulamentação brasileira - o que pode trazer insegurança aos produtores interessados neste mercado.

Palavras-chave: Aprovação de drogas. Medicamentos similares. Produtos biológicos/uso terapêutico.

Introdução

Quando a patente de um medicamento inovador expira, no caso das drogas farmoquímicas, medicamentos genéricos podem ser introduzidos no mercado, garantindo aos pacientes acesso a produtos seguros, eficazes e mais baratos. Entretanto, os medicamentos obtidos por técnicas biotecnológicas modernas, ou biofármacos, são consideravelmente mais complexos do que as drogas farmoquímicas, em sua estrutura, métodos de produção e modo de ação. Os biofármacos são mais difíceis de serem adequadamente caracterizados, com base nas técnicas analíticas atuais. A abordagem padrão aplicada aos medicamentos genéricos é cientificamente inadequada ao desenvolvimento de produtos biossimilares e, em geral, dados clínicos e não clínicos adicionais são necessários¹.

Importantes biofármacos ganharam proteção patentária durante a década de 1980, de forma que estão, ou estarão em breve, desprotegidos (como a insulina, hormônio de crescimento humano e eritropoetina). O lançamento de cópias destes produtos inovadores introduziria competição no mercado e permitiria a redução nos preços. Em geral, os biofármacos custam muito mais por paciente do que os fármacos convencionais, o que pode limitar o acesso a importantes tratamentos (diabetes, câncer, falência crônica dos rins, hepatites crônicas). No Brasil, a expiração dos prazos das patentes destes produtos representa uma oportunidade para a produção nacional desses medicamentos.

Esta questão se torna mais relevante na medida em que estes produtos não só constituem uma parte essencial dos medicamentos disponíveis atualmente, representando aproximadamente 6% dos farmacêuticos comercializados no mundo, mas principalmente porque cerca de um terço dos produtos em desenvolvimento são produtos biotecnológicos², o que aponta para um crescimento exponencial do segmento.

Sem um marco legal e diretrizes definidas para a aprovação de biossimilares, entretanto, a expiração das patentes poderá não ser acompanhada pela introdução no mercado de biofármacos competitivos de baixo custo. Por outro lado, a ausência de diretrizes claras que orientem a comparabilidade destes produtos em relação ao produto de referência pode resultar na aprovação de produtos sem suficiente prova de eficácia e segurança.

No presente trabalho foram feitos um levantamento bibliográfico das principais questões envolvidas na aprovação de versões similares de biofármacos e uma análise comparativa da situação regulatória nos principais mercados - EUA e União Europeia - , a partir de legislação, projetos de lei, diretrizes e referências técnicas de suas agências regulatórias - FDA (Food and Drug Administration) e EMEA (European Medicines Agency), respectivamente. A experiência de ambos sem dúvida irá influenciar os procedimentos regulatórios que os demais países venham a adotar, bem como causará impactos em uma futura estratégia global para os biossimilares. São identificados os principais pontos de discussão e sua relevância para a regulamentação no Brasil. Os resultados são apresentados a seguir.

Principais questões envolvidas na aprovação e no uso clínico dos biossimilares

O termo "biossimilar" tem origem na dificuldade em se comparar duas versões de um biofármaco, cujas características estão intimamente relacionadas ao respectivo processo de manufatura. Pequenas modificações no processo podem levar a contaminações, alterações na estrutura tridimensional da proteína e no perfil de glicosilação, que afetam tanto a potência do biofármaco quanto a sua imunogenicidade³.

Como informações específicas do processo de produção, bem como dados de validação e caracterização completa das proteínas terapêuticas, geralmente são conhecimentos de propriedade da empresa, outro fabricante, com base apenas na patente ou em dados publicados, provavelmente terá dificuldades em reproduzir um biofármaco suficientemente similar ao produto inovador original⁴.

Sendo as proteínas moléculas complexas, seria difícil demonstrar a identidade entre dois produtos biológicos provenientes de fontes ou fabricantes diferentes⁵. Adicionalmente, as técnicas analíticas atuais não podem detectar ou predizer todas as propriedades biológicas e clínicas das proteínas, de forma que diferenças entre biofármacos podem facilmente permanecer ocultas³.

Demonstração de similaridade

Apesar da visão predominante de que estudos comparativos são essenciais, não há consenso em relação à extensão em que seriam necessários. Em alguns casos, o esforço necessário para realizar o estudo comparativo entre o biossimilar e o produto de referência pode ser maior do que realizar o licenciamento do potencial biossimilar como um produto independente¹.

A quantidade de dados clínicos depende de inúmeros fatores, inclusive da finalidade e do mecanismo de ação do medicamento. Proteínas menores e não-glicosiladas (como insulinas, somatropina) são mais fáceis de serem completamente caracterizadas, enquanto proteínas altamente glicosiladas (como a epoetina) ou muito grandes (como os anticorpos monoclonais e fatores sanguíneos) geralmente não podem ser completamente caracterizadas⁶.

Outra questão de relevância é a escolha do produto de referência. Em geral, os países esperam que o produto de referência seja um medicamento registrado localmente. Entretanto, deve-se considerar a possibilidade de uma companhia desejar registrar o biossimilar em um país no qual o produto de referência não esteja licenciado, o que aumentaria as oportunidades de acesso a medicamentos biológicos inovadores e facilitaria a entrada de biossimilares em alguns mercados¹.

Segurança no uso clínico

O ponto mais importante relativo à segurança dos biossimilares é a imunogenicidade⁵. Todos os biofármacos demonstram capacidade de provocar uma reação imunológica, pois são polipeptídeos ou proteínas. Esta reação pode ser branda, porém existe potencial para a ocorrência de alergias e anafilaxia. Além disso, o desenvolvimento de anticorpos pode neutralizar a proteína terapêutica, causando perda ou diminuição da eficácia. A imunogenicidade pode ser influenciada por fatores relacionados ao próprio medicamento, como processo de manufatura e formulação, e por fatores relacionados ao paciente, à doença e ao tratamento, como rota de administração⁷.

A imunogenicidade não pode ser prevista em testes pré-clínicos e em alguns casos só é detectável após um longo tempo de tratamento⁵. Um grande número de casos de PRCA (pure red cell aplasia) foi causado pelo desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra a eritropoetina recombinante, detectados mais de 10 anos após a introdução da eritropoetina para o tratamento de anemia renal. A causa provável foi uma pequena modificação na formulação. Além disso, a substituição do estabilizante, albumina de soro humano, por polisorbato 80, pode ter interagido com a borracha existente nas seringas. A modificação do material das seringas e a mudança da rota de administração levaram a PRCA a praticamente desaparecer⁸.

A única maneira de se medir a resposta imune a uma droga é através de estudos clínicos, sendo de alta relevância também um plano de farmacovigilância para cada biológico que entra no mercado.

Substituição automática, denominação e rotulagem dos biossimilares

A substituição automática permite a dispensação de drogas genéricas no lugar da droga inovadora prescrita, sem o conhecimento ou consentimento do médico. No caso dos genéricos convencionais, o risco desta substituição é geralmente baixo⁸.

Se a substituição automática for permitida, os pacientes poderão receber múltiplos biofármacos durante a terapia, o que pode prejudicar a coleta de dados de farmacovigilância. Assim, para o monitoramento da segurança, é essencial que se saiba exatamente o biofármaco que cada paciente está recebendo⁵.

Para Nowick⁸, uma vez que os medicamentos biotecnológicos não são idênticos, os rótulos dos produtos originais e biossimilares devem ser diferentes. No caso de biossimilares, o produto de referência deve estar definido.

É importante ressaltar que alguns países europeus, como França, Alemanha e Espanha, proibiram a substituição automática dos medicamentos biológicos de referência por biossimilares⁹.

Extrapolação de dados clínicos

A extrapolação refere-se à aprovação de uma droga para indicações para as quais ela não foi avaliada em testes clínicos. Por exemplo, a aprovação do hormônio de crescimento biossimilar Omnitrope na Europa incluiu estudos de comparabilidade com o produto de referência, Genotropin, os quais foram conduzidos apenas em crianças com distúrbios de crescimento. Porém a rotulagem do Omnitrope inclui a indicação para uso em adultos. As razões para a extrapolação de dados entre o produto inovador e o biossimilar incluem: a longa história clínica de uso seguro de hormônio do crescimento; a ampla janela terapêutica da droga; a raridade de relatos de anticorpos neutralizantes; a capacidade de se caracterizar a estrutura e a atividade biológica dos hormônios de crescimento por métodos físico-químicos e biológicos; e a variedade de ensaios disponíveis para caracterizar a substância ativa⁵.

Posicionamento da União Europeia e dos EUA em relação à aprovação de biossimilares

A abordagem regulatória das questões envolvendo a aprovação e uso de biossimilares ainda está em processo de definição em muitos países, inclusive no Brasil. O caminho seguido nos principais mercados - EUA e União Europeia - sem dúvidas irá influenciar os procedimentos regulatórios que os demais países venham a adotar, bem como causará impactos em uma futura estratégia global para os biossimilares. Nos tópicos a seguir será apresentado um panorama da situação legal e regulatória nesses países. O Quadro 1 apresenta o posicionamento dos EUA, da União Europeia (e do Brasil) em relação às principais questões envolvendo o uso dos mesmos, com base nas legislações aprovadas em cada país/região e as diretrizes, orientações e guias editados pelas respectivas autoridades responsáveis pela regulação de medicamentos.

A abordagem da União Europeia

A União Europeia possui legislação específica que regula a aprovação de produtos biossimilares. Sobre esta base legal, estabeleceu uma estrutura regulatória que inclui diretrizes com orientações gerais e diretrizes complementares, específicas para cada classe de produtos.

Diretivas da Comunidade Europeia^10-12 fornecem a base legal. Determinam que se as informações requeridas para medicamentos similares não permitirem a demonstração da natureza similar de dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, como o perfil toxicológico e clínico, determinados caso a caso pela autoridade competente, atendendo às características específicas de cada medicamento. Caso o medicamento de referência tenha mais que uma indicação terapêutica, a eficácia e a segurança do biossimilar devem ser demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

Quanto ao período de exclusividade do produto de referência, determinam que pedidos de aprovação de biossimilares só podem ser depositados após o período de exclusividade de dados, que é de 8 anos. Os biossimilares autorizados só podem ser introduzidos no mercado após o período de exclusividade de mercado de 10 anos. Além disso, quando for apresentado um pedido para uma nova indicação de uma substância bem estabelecida, será concedido um período de um ano de exclusividade dos dados, desde que tenham sido realizados ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à nova indicação. O período de proteção de mercado pode ser estendido em um ano no caso de novas indicações terapêuticas, desde que a nova aplicação represente significativos benefícios clínicos e tenha sido aprovada durante os primeiros 8 anos a partir da autorização de comercialização inicial.

Sobre esta base legal, o Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP da EMEA editou uma estrutura regulatória composta de uma diretriz geral¹³, que traz o conceito de medicamento biológico similar e os princípios adotados, além de um guia para a solicitação de registro; diretrizes em qualidade¹⁴; e diretrizes em estudos clínicos e pré-clínicos¹⁵, sendo que estas duas últimas remetem a anexos específicos para diferentes classes de produtos, tais como somatropina, insulina, epoetina e G-CSF.

Durante o ano de 2011 foram publicados documentos ("concept papers") propondo a revisão destas três diretrizes que compõem a espinha dorsal da regulamentação para o licenciamento de biossimilares pela EMEA. Estes documentos frisam a necessidade de revisão destas diretrizes em função do tempo transcorrido desde a sua aprovação e da experiência adquirida pela Agência na aprovação de diversos biossimilares^16-19.

Há diretrizes específicas para insulina humana recombinante, somatropina, G-CSF, interferon alfa recombinante, heparinas, eritropoietina recombinante. Há também diretrizes para hormônio de estimulação de folículo recombinante, anticorpos monoclonais e IFN-beta, ainda não finalizadas. Estes documentos trazem requisitos para dados clínicos e não-clínicos, descrevendo o tamanho dos ensaios necessários e a melhor indicação para demonstrar equivalência para cada produto, em comparação com um produto de referência^16,20.

Além destas três diretrizes principais, o documento "Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins"²¹ é relevante por tratar da avaliação de imunogenicidade, abordando os fatores que podem provocá-la, do desenvolvimento, planejamento e interpretação de ensaios clínicos e não clínicos para avaliar o potencial de imunogenicidade e sua comparabilidade com outros produtos, e da implantação de um plano de gerenciamento de riscos.

As diretrizes da EMEA indicam um exercício de comparabilidade, que consiste numa comparação passo a passo em termos de qualidade, segurança e eficácia, a fim de demonstrar que o biossimilar e o produto de referência apresentam perfis similares nestes aspectos.

Abordagem dos biossimilares nos EUA

Nos EUA, a base legal para licenciamento de biossimilares é mais recente e resultado de intensos debates no Congresso americano, fórum de competição de projetos de lei que defendiam claramente os interesses dos potenciais produtores de biossimilares e projetos mais favoráveis à indústria de medicamentos pioneiros - os primeiros mais e os segundos menos flexíveis quanto às exigências para aprovação dos similares, como a exigência em lei de ensaios clínicos, períodos de exclusividade, entre outros^22-24. O Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCI Act), aprovado no bojo do Patient Protection and Affordable Care Act (PPACA), assinado pelo Presidente Obama em março de 2010, que embasa o licenciamento de biossimilares nos EUA, adotou uma posição intermediária entre essas duas²⁵. Os ensaios clínicos exigidos em lei são poucos, pequenas variações são aceitas, o poder de aprovação está essencialmente concentrado no FDA, porém o período de exclusividade para os inovadores é grande (Quadro 1).

O BPCI Act altera a seção 351 do Public Health Service Act, determinando os requisitos para a aprovação, através de um procedimento abreviado, de produtos biológicos que sejam altamente similares (biossimilares) ou intercambiáveis com um produto biológico previamente licenciado pelo FDA. Determina ainda que o FDA licenciará um produto como biossimilar caso considere que as informações fornecidas são suficientes para demonstrar a biossimilaridade e seja realizada uma inspeção das instalações que são objeto do pedido de licenciamento.

Para o FDA um biossimilar é um produto biológico altamente similar a um produto biológico já aprovado, a despeito de pequenas diferenças em componentes clinicamente inativos, e para o qual não há diferenças clinicamente significativas entre o biossimilar e o produto biológico aprovado em termos de segurança, pureza e potência. O órgão entende que não há produtos biológicos genéricos e dados adicionais de eficácia clínica e segurança são necessários²⁶.

É importante salientar que a posição adotada pelo FDA foi de aguardar a definição da base legal para publicar diretrizes específicas para os biossimilares⁴. Antes da aprovação do BPCI Act, algumas proteínas terapêuticas menos complexas foram aprovadas como biossimilares de produtos registrados sob o Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), mediante análise caso a caso, como o hormônio de crescimento humano, a somatotropina. Entretanto, o conhecimento e a tecnologia disponíveis não permitiriam a aprovação de produtos mais complicados sob um processo abreviado²⁷.

Após a aprovação do BPCI Act, a FDA realizou uma audiência publica e estabeleceu um documento público que trata das questões específicas e desafios associados à implementação da legislação em biossimilares²⁸. Em 9 de fevereiro de 2012, a FDA publicou as versões preliminares de três diretrizes, para discussão e comentários^29,30,31:

"Scientific Considerations in Demons-trating Biossimilarity to a Reference Product": que aponta os fatores que serão considerados pelo FDA na avaliação de biossimilaridade, tais como a complexidade do produto, formulação e estabilidade, e caracterização bioquímica. A abordagem será baseada em risco, considerando a totalidade das evidências ou dados, e remetendo a certas características do produto, tais como o mecanismo de ação, as relações entre estrutura e função, o processo de manufatura, a experiência clínica com o produto de referência. A quantidade de dados e informações necessárias será determinada caso a caso.

Frisa que, apesar dos avanços nas ciências analíticas que permitiram a caracterização extensiva de alguns produtos proteicos, eles podem não ser capazes de detectar todas as diferenças estruturais e funcionais relevantes entre duas proteínas. Assim, são necessários dados de estudos analíticos, animais e clínicos para a demonstração de biossimilaridade, a menos que a FDA determine que um elemento é desnecessário.

"Quality Considerations in Demons-trating Biossimilarity to a Reference Protein Product": que frisa a importância de extensiva caracterização analítica, físico-química e biológica. Quaisquer diferenças entre o candidato a biossimilar e o produto de referência e seus potenciais efeitos na segurança e potência devem ser descritas e discutidas.

"Biossimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009": com perguntas e respostas agrupadas em três sessões principais, nos temas "Biossimilarity or Interchangeability", "Provisions related to requirement to submit a BLA for a Biological product" e "Exclusivity".

Posicionamento do Brasil em relação à aprovação de biossimilares

No Brasil, a regulamentação de produtos biológicos e biotecnológicos foi tema de discussões em diferentes fóruns, com envolvimento significativo de empresários, representantes de classe, academia, laboratórios públicos e da Anvisa, com vistas à elaboração de propostas para revisão da regulamentação brasileira.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária, através da Consulta Pública 49/10, publicada em 25 de maio de 2010, apresentou uma proposta de Resolução sobre o registro de produtos biológicos. O texto final da Resolução 55/2010³² foi finalmente publicado em 17 de dezembro de 2010.

A regulamentação brasileira é bem mais geral e simplificada que os casos americano e europeu estudados. No que diz respeito à segurança e eficácia, tem o cuidado de exigir, além dos ensaios clínicos pivotais, estudos de imunogenicidade e farmacovigilância, mas não se aprofunda, nos moldes em que está sendo feito atualmente na União Europeia, em aspectos como a dificuldade de se comprovar a identidade destes produtos em relação aos produtos de referência; a extensão e natureza dos dados clínicos e pré-clínicos necessários, levando em consideração as características do produto, a capacidade de caracterizá-lo com as técnicas analíticas atuais (o que depende de sua complexidade estrutural), o regime de dosagem, a população-alvo etc.; o estabelecimento de uma abordagem adequada para avaliação de imunogenicidade, incluindo a validação dos ensaios de comparabilidade; as questões de nomenclatura, rotulagem e intercambialidade.

A Resolução 55/2010 dispõe que o registro de produtos biológicos pode ser feito pela via de desenvolvimento por comparabilidade, definida como a "via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, na qual foi utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança, entre o produto desenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador". O produto biológico comparador deve ser um produto registrado na Anvisa, cujo registro tenha sido embasado por um dossiê completo^*, devendo ser utilizado, em todas as etapas, o mesmo produto comparador.

Segundo a Resolução 55/2010, o pedido de registro de um produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade deve apresentar informações tais como: descrição das técnicas analíticas utilizadas para detectar diferenças potenciais entre o produto biológico e o produto biológico comparador, dados da caracterização biológica e físico-química relacionados aos atributos de qualidade do produto biológico; informações sobre o sistema de expressão utilizado para a fabricação do produto biológico e do produto biológico comparador; comparação das moléculas do produto biológico e do produto biológico comparador; descrição detalhada das etapas do exercício de comparabilidade; estudos de estabilidade comparativos, gerados em condições aceleradas e de estresse; descrição das diferenças observadas no perfil de pureza e impureza entre o produto biológico e o produto biológico comparador; avaliação dos contaminantes e impurezas identificados no produto biológico, com discussão do potencial impacto na qualidade, segurança e eficácia; caracterização analítica do produto biológico e do produto biológico comparador; resultados dos ensaios biológicos comparativos necessários para a determinação do grau de comparabilidade; e relatório conclusivo com demonstração da comparabilidade, contendo informações suficientes para predizer se as diferenças detectadas nos atributos de qualidade resultam em impactos adversos na segurança e eficácia do produto biológico.

Adicionalmente, a empresa solicitante deverá apresentar estudos não clínicos comparativos, elaborados para detectar diferenças significativas entre o produto biológico e o produto biológico comparador. São exigidos estudos de farmacodinâmica relevantes para as indicações terapêuticas pretendidas e estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida). Em relação aos estudos clínicos, são obrigatórios os estudos de farmacocinética, farmacodinâmica; e estudo pivotal de segurança e eficácia clínica.

Em 2011, a Anvisa editou o "Guia para realização do exercício de comparabilidade para registro de produtos biológicos"³³, com orientações para a realização do exercício de comparabilidade para o registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade conforme a RDC55/2010. Tal como nas diretrizes propostas pela FDA, o guia editado pela Anvisa propõe um enfoque gradual, em etapas, iniciando pela caracterização e a avaliação dos atributos de qualidade do produto, seguido de estudos não clínicos e clínicos. A caracterização e a comparação no nível de qualidade serviriam de base para uma possível redução de estudos na etapa de desenvolvimento não clínico e clínico. Se forem encontradas diferenças entre o produto biológico e o produto biológico comparador, as razões devem ser investigadas e justificadas, podendo ensejar a exigência de dados adicionais. A quantidade de dados não clínicos e clínicos necessária dependerá do produto; do grau de caracterização possível empreendido, com modernos métodos analíticos; das diferenças observadas em relação ao comparador da experiência clínica com a classe do produto. O guia enfatiza a necessidade de uma análise caso a caso para cada classe de produto.

O Quadro 1 compara o posicionamento brasileiro àqueles dos EUA e da União Europeia.

Considerações finais: implicações para a regulamentação dos biossimilares no Brasil

Os biofármacos são, em sua maioria, produtos complexos de alto valor agregado e a expiração dos prazos de validade de patentes dos produtos inovadores representam a abertura de oportunidades para a cópia desses produtos, aumentando o acesso da população a novas possibilidades de tratamento. Se de um lado existe todo esse potencial, por outro as barreiras regulatórias para a aprovação dos biossimilares ainda são expressivas. O principal ponto é a dificuldade da previsão da segurança e da eficácia desses produtos.

Da análise dos casos, resta claro que um procedimento regulatório para os biossimilares será distinto do existente para as drogas genéricas e a tendência é de se buscar diretrizes específicas para categorias de produtos, sendo competência da autoridade reguladora avaliar a extensão de dados necessários bem como a adequação dos estudos, decidindo a respeito de intercambialidade.

Apesar de cada um, Brasil, Europa e Estados Unidos, estar em um estágio distinto de definição e estabelecimento de sua estrutura regulatória para biossimilares, pode-se identificar semelhanças de abordagem: a necessidade de tratamento diferenciado para cada classe de produto, com diretrizes específicas (caso da Europa) ou enfoque caso a caso (como indicado nas propostas de diretrizes americana e no guia da Anvisa); a indicação da importância de estudos analíticos extensivos, integrais, como primeira etapa de uma abordagem passo a passo, quando se identifica potenciais diferenças entre o candidato a biossimilar e o produto de referência, e que irão ditar os dados e a extensão dos estudos clínicos e não clínicos das etapas posteriores. Do ponto de vista sanitário, a Europa apresenta uma postura mais conservadora, enquanto EUA e Brasil parecem estar construindo um arcabouço mais flexível.

Entretanto, a partir da análise europeia e americana das leis e diretrizes vemos que a discussão vai além da questão da segurança e eficácia, chegando aos aspectos econômicos do investimento na produção de biossimilares. Nesse sentido, um dos pontos mais polêmicos é a existência de períodos de exclusividade de dados e de mercado, justificada pela necessidade de se promover a inovação. É possível prever que esta questão ainda será objeto de intenso debate, que ainda não foi contemplado pela regulamentação brasileira - o que pode trazer insegurança aos produtores interessados neste mercado.

O grande desafio para os órgãos reguladores será lidar com os riscos e benefícios inerentes aos biossimilares, e ao mesmo tempo não introduzir barreiras excessivas ao seu desenvolvimento e aprovação, para promover a produção nacional e um maior acesso da população brasileira a produtos seguros e eficazes.

Recebido em: 02/09/11

Versão final apresentada em: 29/05/12

Aprovado em: 10/07/12

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*

Dossiê completo: "é o conjunto total de documentos apresentados à Anvisa para demonstração dos atributos de qualidade, segurança e eficácia de um produto biológico. Esse dossiê é composto pela caracterização completa do produto e descrição detalhada do processo produtivo, demonstrando a consistência na manufatura do medicamento, além de substanciais evidências de segurança e eficácia clínicas, demonstradas por meio de estudos não clínicos e clínicos de fases I, II e III." (Resolução 55/10 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária de 17 de dezembro de 2010).

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Fev 2013
• Data do Fascículo
  Dez 2012

Histórico

• Recebido
  02 Set 2011
• Aceito
  10 Jul 2012
• Revisado
  29 Maio 2012