Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Comparación entre bupivacaína racémica (S50-R50) y mezcla enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), ambas isobáricas, a 0,5% en raquianestesia. Estudio en cirugías ortopédicas

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Commercially available bupivacaine is a racemic mixture of S(-) and R(+)-enantiomers. Although S(-) bupivacaine is less toxic to the cardiovascular and central nervous systems than R(+) bupivacaine, its relative efficacy has not been determined in spinal anesthesia. This study compared the same levobupivacaine and bupivacaine doses in spinal anesthesia for lower limb orthopedic surgeries. METHODS: Participated in this study 120 patients aged 16 to 94 years, physical status ASA I and II, scheduled for lower limb orthopedic surgery under spinal anesthesia. Patients were randomly assigned to two groups (n=60): Group S75-R25 (levobupivacaine) received 3 ml (15 mg) of a 0.5% mixture containing 75% S(-)bupivacaine and 25% R(+)bupivacine, and Group S50-R50 received 3 ml (15 mg) of 0.5% plain bupivacaine. The following parameters were evaluated and compared: analgesia onset time, motor block, duration of effects, cephalad spread of analgesia, cardiovascular changes and transient neurological symptoms. RESULTS: Levobupivacaine and bupivacaine produced comparable effects following intrathecal administration. There were no significant differences in the upper blockade level between groups. Motor block onset time was shorter for bupivacaine. Motor block was not complete in all patients. The incidence of hypotension was similar for both solutions. Transient neurological toxicity was not observed. CONCLUSIONS: Plain intrathecal 0.5% levobupivacaine produced a similar sensory and motor block effect to that of 0.5% bupivacaine for orthopedic surgeries. The possibility of a significant differential blockade with levobupivacaine as compared to bupivacaine warrants further studies.

ANESTHETICS, Local; ANESTHETICS, Local; ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional

ARTIGO CIENTÍFICO

Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas^*

Comparación entre bupivacaína racémica (S50-R50) y mezcla enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), ambas isobáricas, a 0,5% en raquianestesia. Estudio en cirugías ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni, TSA; Lúcia Beato

Anestesiologista da Clínica São Bernardo e Casa de Saúde Santa Maria. Rio de Janeiro, RJ

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A bupivacaína comercialmente utilizada se apresenta como mistura racêmica RS(±)bupivacaína. Embora o enantiômero levógiro S(-), levobupivacaína, seja menos tóxico para o sistema nervoso central e cardiovascular do que a R(+) bupivacaína, sua relativa eficácia ainda não foi determinada na raquianestesia. O objetivo deste estudo foi comparar a mistura enantiomérica de bupivacaína (com 75% de S(-)bupivacaína e 25% de R(+)bupivacaína) - bupi S75-R25 - com a bupivacaína racêmica, na mesma dose e concentração, para raquianestesia em cirurgias ortopédicas de membros inferiores.

MÉTODO: Participaram do estudo 120 pacientes com idades entre 16 e 94 anos, estado físico ASA I e II, programados para cirurgias ortopédicas de membros inferiores, sob raquianestesia. Os pacientes foram aleatoriamente separados em dois grupos de 60 pacientes: Grupo S75-R25, que recebeu 3 ml (15 mg) de solução a 0,5% isobárica, que continha mistura de 75% de S(-) bupivacaína e 25% de R(+)bupivacaína e Grupo S50-R50, que recebeu também 3 ml (15 mg) de bupivacaína racêmica 0,5% isobárica. Foram avaliados e comparados os seguintes parâmetros: latência da analgesia, bloqueio motor, duração dos efeitos, dispersão cefálica da analgesia, alterações cardiovasculares e sintomas neurológicos transitórios.

RESULTADOS: Ambas as soluções de bupivacaína produziram efeitos comparáveis quando administrados na raquianestesia. Não foi observada diferença no nível superior da analgesia. O bloqueio motor apresentou tempo menor de instalação com a bupivacaína racêmica (S50-R50). Não foi observado bloqueio motor completo em todos os pacientes. A incidência de hipotensão arterial foi a mesma com ambas as soluções. Não ocorreram sintomas neurológicos transitórios.

CONCLUSÕES: A mistura enantiomérica de 75% de levobupivacaína com 25% de dextrobupivacaína, a 0,5% isobárica, injetada no espaço subaracnóideo, produz bloqueio sensitivo e motor similar que a mesma dose de bupivacaína racêmica a 0,5% isobárica para cirurgias ortopédicas. A possibilidade de um bloqueio diferencial significativo com a mistura S75-R25 bupivacaína quando comparada com bupivacaína racêmica merece posteriores estudos.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína, levobupivacaína; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: subaracnóidea

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La bupivacaína comercialmente utilizada se presenta como mezcla racémica RS(±)bupivacaína. Aun cuando el enantiómero levógiro S(-), levobupivacaína, sea menos tóxico para el sistema nervioso central y cardiovascular de que la R(+) bupivacaína, su relativa eficacia aun no fue determinada en la raquianestesia. El objetivo de este estudio fue comparar la mezcla enantiomérica de bupivacaína (con 75% de S(-) bupivacaína y 25% de R(+)bupivacaína) - bupi S75-R25 - con la bupivacaína racémica, en la misma dosis y concentración, para raquianestesia en cirugías ortopédicas de miembros inferiores.

MÉTODO: Participaron del estudio 120 pacientes con edades entre 16 y 94 años, estado físico ASA I y II, programados para cirugías ortopédicas de miembros inferiores, bajo raquianestesia. Los pacientes fueron aleatoriamente separados en dos grupos de 60 pacientes: Grupo S75-R25, que recibió 3 ml (15 mg) de solución a 0,5% isobárica que contenía mezcla de 75% de S(-) bupivacaína y 25% de R(+)bupivacaína y Grupo S50-R50, que recibió también 3 ml (15 mg) de bupivacaína racémica 0,5% isobárica. Fueron evaluados y comparados los siguientes parámetros: latencia de la analgesia, bloqueo motor, duración de los efectos, dispersión cefálica de la analgesia, alteraciones cardiovasculares y síntomas neurológicos transitorios.

RESULTADOS: Ambas soluciones de bupivacaína produjeron efectos comparables cuando administrados en la raquianestesia. No fue observada diferencia en el nivel superior de la analgesia. El bloqueo motor presentó tiempo menor de instalación con la bupivacaína racémica (S50-R50). No fue observado bloqueo motor completo en todos los pacientes. La incidencia de hipotensión arterial fue la misma con ambas soluciones. No ocurrieron síntomas neurológicos transitorios.

CONCLUSIONES: La mezcla enantiomérica de 75% de levobupivacaína con 25% de dextrobupivacaína, a 0,5% isobárica, inyectada en el espacio subaracnóideo, produce bloqueo sensitivo y motor similar que la misma dosis de bupivacaína racémica a 0,5% isobárica para cirugías ortopédicas. La posibilidad de un bloqueo diferencial significativo con la mezcla S75-R25 bupivacaína cuando comparada con bupivacaína racémica merece estudios posteriores.

INTRODUÇÃO

As diferenças biológicas entre os enantiômeros da cocaína foram descritas no início do século XX ¹. A bupivacaína comercialmente utilizada é uma mistura racêmica dos enantiômeros S(-) e R(+) e foi primeiramente utilizada para raquianestesia em 1966, nas concentrações de 0,5%, 0,75% e 1% com e sem epinefrina ². Existem evidências de que os isômeros da bupivacaína têm diferentes potenciais de bloqueio do canal de Na⁺, sendo a R(+)bupivacaína três vezes mais potente do que a S(-)bupivacaína ³. A levobupivacaína é o S(-)enantiômero que agora está sendo estudado clinicamente, obtido por resolução da sua respectiva forma racêmica e com perfil farmacologicamente semelhante.

Diversos estudos em animais e humanos têm demonstrado que os anestésicos locais levógiros são menos tóxicos para o sistema nervoso central e cardiovascular do que a bupivacaína racêmica ou dextrógira e exibe uma capacidade intrínseca de produzir vasoconstrição e menor bloqueio motor ^1,4,5. Entretanto, é fundamental para se proceder a manipulação das relações enantioméricas de um composto a preservação de suas vantagens clínicas ⁶.

A experiência com a S(-)bupivacaína em anestesia peridural mostrou resultados insatisfatórios em termos de qualidade do bloqueio ⁷. Por este motivo, há uma tendência em se utilizar concentrações mais altas (0,75%) de S(-)bupivacaína na técnica peridural ^7,8. A bupivacaína 0,5% é o anestésico local mais utilizado na raquianestesia nos últimos anos, sendo disponível na forma racêmica contendo ambos enantiômeros na proporção equimolar de 50:50 RS(±)bupivacaína. Quando administrada no espaço subaracnóideo a bupivacaína 0,5% produz anestesia cirúrgica efetiva. Já a levobupivacaína a 0,5% tem sido pouco utilizada para a raquianestesia ⁹.

O objetivo deste trabalho foi comparar o bloqueio produzido pela forma racêmica da bupivacaína 0,5% com mistura enantiomérica que contém 75% de levobupivacaína e 25% de dextrobupivacaína (S75-R25) a 0,5% isobárica, na raquianestesia para cirurgias ortopédicas de grande e médio porte.

MÉTODO

Após aprovação da Diretoria de Publicação e Divulgação da Clínica e consentimento formal, participaram deste estudo prospectivo 120 pacientes com idade igual ou superior a 16 anos, estado físico ASA I ou II escalados para cirurgias ortopédicas de grande e médio porte. Critérios de exclusão foram hipovolemia, distúrbios de coagulação, infecção e recusa do método proposto. Os pacientes foram aleatoriamente separados em dois grupos de 60, correspondentes às drogas utilizadas: Grupo S75-R25, mistura enantiomérica de bupivacaína a 0,5% (15 mg) e Grupo S50-R50, com bupivacaína racêmica a 0,5% (15 mg) (Tabela I).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 5: 369-376

Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

Nenhum paciente recebeu medicação pré-anestésica no quarto. Após venóclise com cateter 18G, foi iniciada a infusão de solução de Ringer com lactato para hidratação, expansão e manutenção da permeabilidade da veia. Após sedação com 1,5 a 4,5 mg de midazolam e 20 a 30 mg de meperidina, foi realizada raquianestesia em decúbito lateral esquerdo com três ml das soluções estudadas, pela via paramediana, no espaço L₂-L₃ ou L₃-L₄, com agulha 27G tipo Quincke. Uma vez obtido o LCR, as soluções anestésicas foram injetadas sem barbotagem, na velocidade de 0,2 ml.s^-1. Nos pacientes com fratura de fêmur foi administrada cetamina (0,05 mg.kg^-1) antes do bloqueio.

O nível segmentar da analgesia (perda da sensação à picada de agulha) foi determinado bilateralmente com intervalo de um minuto no início e a cada cinco minutos até completar 30 minutos. Com o mesmo intervalo, foi pesquisado o grau de bloqueio motor das extremidades inferiores, utilizando-se a escala de Bromage. A latência do bloqueio foi definida como o tempo para a primeira perda da sensibilidade na região correspondente ao metâmero da punção. A duração da analgesia foi considerada quando do retorno completo da sensibilidade e a duração do bloqueio como o retorno completo da atividade muscular nos membros inferiores. No caso de falha do bloqueio, antes do início da cirurgia, era repetida a punção subaracnóidea com nova injeção de anestésico. No decorrer da cirurgia, em vigência de qualquer falha (nível insuficiente, tempo insuficiente), optava-se por uma anestesia geral. Em todos os pacientes foi pesquisado o aparecimento de cefaléia até o 5º dia de pós-operatório, assim como sintomas neurológicos transitórios ou outras complicações neurológicas. Os pacientes foram observados até o 30º dia de pós-operatório.

A pressão arterial, a freqüência cardíaca e a SpO₂ foram anotadas a cada cinco minutos e o ECG monitorizado continuamente na posição CM5. A hipotensão arterial, determinada através da diminuição da PAS maior do que 30% da pressão do valor anotado no quarto, foi primeiramente tratada com aumento da reposição hídrica e, quando não houve resposta, com uso de vasopressor. A freqüência cardíaca menor do que 50 bpm foi tratada com atropina. Foi colocado, em todos os pacientes, cateter nasal com oxigênio (1-2 L.min^-1). Em nenhum paciente foi utilizado cateterização vesical.

Os resultados foram analisados pelos testes t de Student, F de Brieger, Qui-quadrado, Mann-Whitney e Kruskal-Wallis sendo considerado significativo o valor de p < 0,05.

RESULTADOS

O trabalho incluiu 120 pacientes, sendo 64 homens e 56 mulheres. Não foi encontrada diferença entre as médias de idade, peso e altura dos pacientes nos dois grupos (Tabela II). Três pacientes não apresentaram qualquer bloqueio após 15 minutos (dois do grupo S75-R25 e um do grupo S50-R50), sendo realizada nova punção (Tabela III). Não houve necessidade de complementação com anestesia geral em nenhum paciente do estudo.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 5: 369-376

Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

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Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

O início da analgesia foi rápido e comparável entre as duas substâncias. Não houve diferença significativa no tempo de latência sensitiva, nem na duração do bloqueio sensitivo entre os dois grupos (Tabela III).

A dispersão da analgesia foi a mesma com ambas as misturas aos 5, 10, 15, 20, 25 e 30 minutos (Figura 1). Foi observada uma ampla variação na dispersão da analgesia entre os pacientes de ambos os grupos (Figura 2).

Brazilian Journal of Anesthesiology, 2001; 51: 5: 369-376

Comparative study between 0.5% isobaric bupivacaine and a 0.5% isobaric mixture of 75%

S(-) bupivacaine and 25% R(+) bupivacaine in spinal anesthesia for orthopedic surgery

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 5: 369-376

Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

O início do bloqueio motor foi rápido e o bloqueio motor completo ocorreu em 96,5% dos pacientes com o uso de S75-R25 e 95% com a bupivacaína racêmica. Não houve diferença significativa para atingir os graus de bloqueio motor 1 e 2. O tempo para atingir o bloqueio motor completo foi significativamente maior no grupo S75-R25 (Tabela IV). Não houve diferença significativa na duração do bloqueio motor entre as duas substâncias estudadas (Tabela IV).

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Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

Não houve diferença significativa na incidência de hipotensão e bradicardia com ambas as drogas. Não foi observado nenhum caso de cefaléia ou complicação neurológica em ambos os grupos (Tabela V).

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Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

Trinta e seis pacientes fizeram uso do garrote pneumático, sendo 21 do grupo S75-R25 e 15 com a bupivacaína racêmica, sendo que nenhum paciente relatou queixa dolorosa (Tabela VI).

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Comparação entre bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25),

ambas isobáricas, a 0,5% em raquianestesia. Estudo em cirurgias ortopédicas

Luiz Eduardo Imbelloni; Lúcia Beato

DISCUSSÃO

Este estudo demonstrou que a mistura enantiomérica de 75% de levobupivacaína e 25% da R(+)bupivacaína, da mesma forma que a bupivacaína racêmica, pode ser usada para proporcionar raquianestesia para cirurgias ortopédicas de médio e grande porte, com baixa incidência de hipotensão arterial e sem casos de sintomas neurológicos transitórios. Algumas cirurgias ortopédicas podem necessitar de tempos prolongados pelo posicionamento na mesa ortopédica. Desta forma, ambas as soluções são boas indicações para estas cirurgias em virtude de proporcionar anestesia de longa duração.

A separação da bupivacaína racêmica permitiu a obtenção dos enantiômeros levógiro e dextrógiro. A levobupivacaína pode estar na forma pura ⁶ ou nas proporções de 10% de R(+)bupivacaína e 90% de S(-)bupivacaína ou 25% de R(+)bupivacaína e 75% de S(-)bupivacaína ^8,10. A forma da levobupivacaína deste estudo contém 75% da forma levógira e 25% da forma dextrógira. A forma racêmica foi comparada à forma levógira, avaliando a propriedade bloqueadora sensitiva do nervo ulnar em humanos ¹¹. Na anestesia peridural, a levobupivacaína foi comparada com a forma racêmica confirmando a semelhança quanto à potência e eficácia, porém com reduzida cardiotoxicidade potencial ¹².

Diversos estudos têm mostrado uma variação da altura do bloqueio com a bupivacaína isobárica, principalmente quanto injetada na posição sentada. Em comum com a bupivacaína racêmica, a mistura enantiomérica S75-R25 é ligeiramente hipobárica com densidade de 1,004 g/ml a 20 ºC determinada por picnometria. Resultados semelhantes ao obtido com a levobupivacaína sem contaminação dextrógira que foi de 1,0048 g/ml a 23 ºC e 1,005 g/ml a 37 ºC ⁹. Neste estudo houve uma grande variação da altura do bloqueio tanto com a S75-R25 quanto com a bupivacaína racêmica.

Estudando a forma levógira em comparação com a forma racêmica no nervo ciático do rato, foi observado que a levobupivacaína apresenta a mesma eficácia bloqueadora da mistura racêmica, com a mesma intensidade e duração dos bloqueios motor e sensitivo, porém com um tempo de instalação marcadamente reduzido ¹³. Neste estudo clínico, não foi observada nenhuma diferença quanto ao tempo de instalação do bloqueio sensitivo, porém o bloqueio motor se instalou mais rápido com a bupivacaína racêmica. Não foi evidenciada diferença na duração dos bloqueios sensitivo e motor entre os grupos S75-R25 e o S50-R50.

As falhas observadas neste estudo foram caracterizadas pela ausência de analgesia após injeção no espaço subaracnóideo. Não foi observada diferença de incidência de falhas entre os grupos, o que está de acordo com outros trabalhos com a bupivacaína ^14,15 e levobupivacaína ⁹.

Após injeção subaracnóidea na posição lateral, 3 ml de bupivacaína hiperbárica produzem dispersão cefálica da analgesia significativamente mais alta do que a solução isobárica ¹⁶. Neste estudo, tanto a mistura enantiomérica S75-R25 isobárica como a bupivacaína racêmica isobárica apresentaram a mesma densidade e tiveram o mesmo comportamento na dispersão cefálica da analgesia até 30 minutos, após injeção em decúbito lateral.

O grau de hipotensão arterial que ocorre durante a raquianestesia tem sido correlacionado com a dispersão do bloqueio sensitivo, hidratação prévia e idade do paciente. Estudando a influência da idade na raquianestesia com bupivacaína a 0,5% isobárica, foi observada uma incidência de hipotensão mais acentuada nos pacientes idosos ¹⁷. Neste estudo, tanto a forma racêmica quanto a mistura S75-R25 cursaram com a mesma incidência de hipotensão arterial (8,3%), em cirurgias ortopédicas de médio e grande porte. Da mesma forma, não se observou diferença em relação à incidência de bradicardia com ambas as drogas.

Não foram observadas diferenças no tempo de instalação do bloqueio sensitivo entre as duas soluções de anestésico local, com resultados que foram semelhantes aos obtidos com a levobupivacaína ⁹ e ropivacaína a 0,75% e equivalente à metade do tempo obtido para instalação da raquianestesia com a ropivacaína a 0,5% ¹⁸. Da mesma forma não se observaram diferenças na duração do bloqueio sensitivo entre as duas soluções estudadas, mas um pouco maior do que a ropivacaína 0,5% e menor do que a ropivacaína a 0,75% ¹⁸. A duração do bloqueio sensitivo com a mistura enantiomérica S75-R25 foi maior do que o obtido com a levobupivacaína pura ⁹ e menor do que a encontrada com a bupivacaína 0,75% ¹⁹.

O bloqueio motor das extremidades inferiores é dose-dependente ¹¹ e o bloqueio motor completo é obtido mais freqüentemente com as soluções puras. Diferente da raquianestesia com ropivacaína 0,5% e 0,75% ¹⁸, neste estudo, não foi observado bloqueio motor completo em dois pacientes com a S75-R25 bupivacaína e três com a bupivacaína racêmica. Os resultados de 96% de bloqueio motor completo com a S75-R25 bupivacaína são semelhantes aos 95% do bloqueio motor encontrados com a levobupivacaína pura ⁹. Houve aparecimento mais rápido do bloqueio motor completo com a forma racêmica.

Embora o bloqueio motor produzido pelas duas soluções observadas não tenha apresentado diferenças, em humanos ⁴ foi observada uma duração menor do bloqueio motor com a levobupivacaína ²⁰. Neste estudo não houve diferença na duração dos bloqueios motor e sensitivo. A duração média do bloqueio motor com a S75-R25 bupivacaína neste estudo foi de 265,8 minutos, igual aos 266,5 minutos encontrado com a forma racêmica ⁹. Diferentemente de estudos realizados em ratos ²⁰ e humanos ⁹, o tempo de recuperação do bloqueio motor foi maior do que o tempo de recuperação do bloqueio sensitivo com ambas as formas de bupivacaína (racêmica e mistura enantiomérica S75-R25), sem diferenças entre elas. Novos estudos são necessários para entender a possível variabilidade em dose-resposta para o bloqueio motor com a levobupivacaína.

Da mesma forma que não foi observada diferença quanto aos bloqueios sensitivo e motor entre a bupivacaína levógira e a bupivacaína racêmica na técnica com o nervo ulnar em humanos ¹⁰, neste estudo não foram evidenciadas diferenças na instalação, duração e qualidade da raquianestesia. As alterações cardiocirculatórias foram discretas apesar do nível de bloqueio sensitivo alto em alguns pacientes. A mistura enantiomérica de bupivacaína (75% levógira + 25% dextrógira) mostrou que apresenta um comportamento semelhante à forma racêmica, sendo uma nova opção para raquianestesia em cirurgias ortopédicas de médio e grande porte.

Apresentado em 26 de janeiro de 2001

Aceito para publicação em 20 de março de 2001

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Recebido da Clínica São Bernardo, Casa de Saúde Santa Maria, Rio de Janeiro, RJ

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Mar 2011
• Data do Fascículo
  Out 2001

Histórico

• Recebido
  26 Jan 2001
• Aceito
  20 Mar 2001