MÉTODO DE SÍNTESE DE AZIDAS AROMÁTICAS USANDO VINAGRE

METHOD FOR THE SYNTHESIS OF ARYL AZIDES USING VINEGAR

Resumo

The present paper describes a simple and low-cost procedure for preparation of aryl azides from anilines using vinegar as an unusual solvent/reagent. We observed the sequence of diazotation followed by diazo displacement with sodium azide can be carried out in aqueous solution of acetic acid

organic synthesis; diazotation; aryl azides; vinegar

INTRODUÇÃO

Desde que Curtius descobriu o uso de HN₃ na síntese de diversas azidas orgânicas (R-N₃) e do rearranjo de acil azidas para os correspondentes isocianatos por (por isso, o nome do rearranjo de Curtius),¹ inúmeras sínteses de moléculas contendo o grupo N₃foram reportadas. Nas décadas de 1950 e 1960, por exemplo, as azidas orgânicas (R-N₃) estavam no auge da atenção dos químicos orgânicos.² Tanta atenção dada se deve às diferentes reatividades e reações que esta classe de compostos pode realizar: reação de Staudinger/aza-Wittig,³cicloadição de Huisgen,⁴ Sundberg, Boyer⁵ e rearranjo de Schmidt⁶ são alguns exemplos.⁷

Muitos associam as azidas como compostos instáveis e explosivos. No entanto, diferentemente das azidas alquílicas, as azidas aromáticas (ArN₃) são bem mais estáveis e, por isso, seu uso não é restrito somente em síntese orgânica, mas também na área biológica e industrial. De marcadores de fotoafinidade,⁸ passando por polímeros condutores,⁹ dendrímeros,¹⁰ nanomateriais,¹¹ as azidas aromáticas atuam até na ativação de superfícies poliméricas por luz.¹²

Um dos métodos mais antigos e práticos de síntese de azidas aromáticas consiste na diazotação de anilinas, seguida da conversão do íon arenodiazônio (ArN₂⁺) na correspondente azida por meio da adição de N₃^- (este, geralmente na forma de azida de sódio (NaN₃) ou trimetilsilil azida (TMSN₃)¹³) (Figura 1). Acredita-se que esta reação tenha um mecanismo diferente a reação de Sandmeyer (há relatos de dois mecanismos possíveis, ambos envolvendo um intermediário Ar-N₅, via cicloadição 1,3-dipolar envolvendo um intermediário arilpentazol ou via arilpentazeno).^7,14

Figura 1
Esquema da síntese de azidas aromáticas a partir de anilinas

Ainda sobre a diazotação, algumas referências exigem o uso de ácido mineral forte para que a reação seja bem sucedida.¹⁵ Geralmente é empregado ácido clorídrico (HCl) (pK_a=-6,3), ácido sulfúrico (H₂SO₄) (pK_a1=-3) ou até ácido tetrafluorobórico (HBF₄) (pK_a=-0,4) à baixa temperatura para a geração in situ do ácido nitroso (HNO₂). No entanto, há pouquíssimos relatos que provem que os ácidos fracos, como os ácidos orgânicos, não sejam eficientes na diazotação de anilinas ou na preparação de azidas.

Este presente trabalho consiste em investigar a possibilidade de um ácido fraco (ácido acético) em gerar sais de arenodiazônio. A comprovação da síntese será de maneira indireta, pois devida à pouca estabilidade os sais de arenodiazônio serão gerados in situ para obtenção de azidas aromáticas (2) (Figura 2).

Figura 2
Esquema de síntese de azidas aromáticas a partir de anilinas usando vinagre

PARTE EXPERIMENTAL

As anilinas substituídas (Sigma-Aldrich) e os solventes utilizados (hexano, acetato de etila e metanol padrão P.A.- Synth) foram utilizados sem prévia purificação. O vinagre utilizado foi obtido em mercado local (marca: Carrefour, tipo: vinagre de álcool, teor de ácido acético: 4%). As análises de cromatografia em camada delgada (CCD) foram efetuadas em cromatofolhas de alumínio (gel de sílica 60), com espessura de 0,2 mm, contendo indicador para 254 nm usando mistura hexano/acetato de etila como fase móvel. As análises de espectrometria de massas foram feitas em um GC-MS Ion trap marca Varian, modelo 4000, da Universidade Federal do ABC.

Procedimento geral da metodologia "one-pot" da conversão de anilinas para azidas aromáticas

Em um balão de 50 mL foram adicionados 2 mmols da anilina substituída e 20 mL de vinagre. Após deixar sob banho ultrassônico por 10 min, a mistura foi mantida sob agitação vigorosa a 0 ºC e, em seguida, foram adicionados gota a gota 3 mmols de NaNO₂ (207 mg) dissolvido em H₂O gelado (2 mL). Após 15 min de agitação, 2,4 mmols de NaN₃ (156 mg) também dissolvido em H₂O gelado (2 mL) foram adicionados gota a gota. Após o término da adição (monitorada pelo consumo do material de partida por TLC), a mistura reacional foi extraída apenas com hexano. Após secagem com Na₂SO₄, a fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O produto obtido foi identificado por comparação do espectro de massas com a literatura.¹⁶

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Em uma primeira abordagem para a obtenção das azidas aromáticas, a reação foi feita à temperatura ambiente e foi utilizado acetato de etila como solvente para extração do produto. Oito anilinas disponíveis no laboratório foram utilizadas (anilina, orto, meta e para-bromoanilina, orto e meta-nitroanilina, 3-aminoacetofenona e p-anisidina) e obtivemos as respectivas azidas aromáticas em rendimentos moderados (Tabela 1) com tempos de reações relativamente baixos (35 min em média). No entanto, o uso do acetato de etila apresentou alguns inconvenientes. Primeiro, o produto bruto das extrações de todas as reações com este solvente apresentou um forte odor de ácido acético oriundo do vinagre. Outro resultado deste método é a presença de um subproduto de acoplamento diazo (Ar-N=N-Ar) o que nos obrigou a realizar a purificação em coluna cromatográfica de todas as reações.

Table 1
Conversão de anilinas em azidas por dois métodos diferentes

As análises de cromatografia em camada delgada de todas as reações mostraram que as azidas apresentam um valor muito maior de R_f em relação às anilinas. Isso nos motivou a escolher um solvente mais apolar para a extração que não solubilizasse o ácido acético do vinagre. A formação do subproduto também nos obrigou a realizar a reação em baixa temperatura.

Assim, foi desenvolvido o método usando hexano como solvente e realizando a banho de gelo. As oito anilinas utilizadas no método anterior também forneceram as respectivas azidas em rendimentos maiores e sem a presença do subproduto de acoplamento diazo (Tabela 1).

Este método apresenta vantagens em relação aos métodos já descritos por utilizar um solvente/reagente facilmente disponível, de baixíssimo custo e oriundo de fonte renovável (vinagre). Além disso, o uso de um ácido mais fraco dificulta a protonação da anilina, permitindo que o par de elétrons desemparelhados esteja mais disponível para o ataque ao eletrófilo (cátion nitrosônio NO⁺, provavelmente formado), favorecendo mais a formação do sal de arenodiazônio.¹⁶ E, por fim, observamos que nesta nova condição reacional não há necessidade de purificação, uma vez que após evaporação do produto obtivemos exclusivamente a azida aromática. As únicas exceções ficaram por conta da orto-nitroanilina, para a qual obtivemos baixos rendimentos nas duas condições testadas, e do ácido 4-aminobenzóico. Neste caso, devido à presença do grupo ácido carboxílico, a extração utilizando acetato de etila se mostrou mais eficiente do que usando hexano.

CONCLUSÃO

Mostramos que o método de síntese de azidas aromáticas a partir de anilinas pela sequência de diazotação seguida da adição do íon azida (N₃^-) pode ser feita usando um ácido fraco, o que contraria a exigência de um ácido forte para que a reação seja bem sucedida. A reação pode ser feita em vinagre, um reagente barato e facilmente disponível. As azidas foram obtidas sem necessidade de purificação em bons rendimentos.

AGRADECIMENTOS

à UFABC pela bolsa de iniciação científica e pela estrutura, e ao CNPq e à FAPESP pelo apoio financeiro.

REFERÊNCIAS

• ¹
  Curtius, T.; J. Prakt. Chem. 1894, 50, 275.
• ²
  Boyer, J. H.; Canter, F. C.; Chem. Rev. 1954, 54, 1.
• ³
  Palacios, F.; Alonso, C.; Aparicio, D.; Rubiales, G.; los Santos, J. M.; Tetrahedron 2007, 63, 523.
• ⁴
  Meldal, M.; Tornoe, C. W.; Chem. Rev 2008, 108, 2952.
• ⁵
  Boyer, J. H.; Morgan Jr., L. R.; J. Org. Chem. 1959, 24, 561.
• ⁶
  Krow, G. R.; Tetrahedron 1981, 37, 1283.
• ⁷
  Bräse, S.; Gil, C.; Knepper, K.; Zimmerman, V.; Angew. Chem. Int. Ed 2005, 44, 5188.
• ⁸
  Baskin, J. M.; Bertozzi, C. R.; QSAR Comb. Sci. 2007, 26, 1211; Debets, M. F.; van der Doelen, C. W. J.; Rutjes, F. P. J. T.; van Delft, F. L.; ChemBioChem 2010, 11, 1168.
• ⁹
  Lutz, J.-F.; Angew. Chem. Int. Ed 2007, 46, 1018.
• ¹⁰
  Carlmark, A.; Hawker, C. J.; Hult, A.; Malkoch, M.; Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 352.
• ¹¹
  Liu, L. H.; Yan, M.; Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1434.
• ¹²
  Tasdelen, M. A.; Yagci, Y.; Angew. Chem. Int. Ed 2013, 52, 5930.
• ¹³
  Keumi, T.; Umeda, T.; Inoue, Y.; Kitajima, H.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 89.
• ¹⁴
  Bruckner, R. Em Organic Mechanisms - Reactions, Stereochemistry and Synthesis; Harmata, M., ed.; Springer: Berlin, 2010.
• ¹⁵
  Bräse, S.; Keck, D.; Em Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Vol. 31b. Compounds with two Carbon-Heteroatom Bonds; Ramsden, S. A., ed.; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2007.
• ¹⁶
  Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P.; Organic Chemistry, 1^st ed., Oxford University Press Inc.: New York, 2001.

• MATERIAL SUPLEMENTAR
  No material suplementar, disponível gratuitamente em arquivo PDF no endereço http://quimicanova.sbq.org.br, encontram-se os espectros de massas das azidas aromáticas obtidas por GCMS.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan 2015

Histórico

• Recebido
  23 Jun 2014
• Aceito
  18 Ago 2014