Ressecção sublobar no tratamento de pacientes idosos com câncer de pulmão não pequenas células em estágio inicial

RESUMO

A ressecção cirúrgica é a principal opção de tratamento para o câncer de pulmão não pequenas células em estágio inicial, sendo a lobectomia considerada o tratamento padrão. Em pacientes idosos, as características fisiológicas podem limitar a adequabilidade da cirurgia e a extensão da ressecção. A ressecção sublobar (RSL) pode ser oferecida como alternativa. O objetivo deste estudo de mundo real foi comparar a lobectomia e a RSL em termos de taxas de recidiva e de sobrevida em pacientes acima de 70 anos de idade.

Descritores:
Carcinoma pulmonar de células não pequenas/mortalidade; Carcinoma pulmonar de células não pequenas/cirurgia; Recidiva; Idoso; Idoso de 80 anos ou mais

ABSTRACT

Surgical resection is the primary treatment option for early-stage non-small cell lung cancer, lobectomy being considered the standard of care. In elderly patients, physiological characteristics can limit the suitability for surgery and the extent of resection. Sublobar resection (SLR) can be offered as an alternative. The aim of this real-world analysis was to compare lobectomy and SLR in terms of recurrence and survival rates in patients over 70 years of age.

Keywords:
Carcinoma, non-small-cell lung/mortality; Carcinoma, non-small-cell lung/surgery; Recurrence; Aged; Aged, 80 and over

A incidência de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) aumenta com a idade, e 40% dos casos ocorrem em pacientes com mais de 70 anos de idade. Para a doença em estágio inicial, a ressecção cirúrgica é a opção primária, sendo a lobectomia considerada o tratamento padrão. De acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a ressecção sublobar (RSL) é apropriada em casos de reserva pulmonar reduzida ou comorbidades importantes e tumores menores (< 2 cm).¹ Destaca-se que as recomendações para lobectomia são baseadas em apenas um ensaio controlado randomizado, conduzido pelo Lung Cancer Study Group, que mostrou que, em comparação com a lobectomia, a RSL resultou em um aumento de três vezes na recidiva local, um aumento de 30% na mortalidade geral e um aumento de 50% na mortalidade relacionada ao câncer.² Em pacientes idosos, limitações fisiológicas e comorbidades podem limitar a elegibilidade cirúrgica e a extensão da ressecção. Estudos retrospectivos produziram resultados conflitantes quanto aos benefícios da lobectomia, embora apenas alguns tenham se concentrado em idosos. A idade avançada tem sido associada a maior morbidade e mortalidade após a lobectomia. Em pacientes idosos, o risco de morte por comorbidades pode exceder o risco de morte por câncer.³ Uma maior preservação do parênquima em ressecções limitadas pode confrontar os ganhos alcançados na lobectomia.⁴ No entanto, permanecem dúvidas quanto à recidiva e sobrevida. No presente estudo, nosso objetivo foi comparar a RSL e a lobectomia em pacientes acima de 70 anos de idade com CPNPC em estágio inicial (estágio I ou II) em um contexto de vida real. Nossa hipótese era de que a ressecção limitada produziria resultados semelhantes aos obtidos com a lobectomia.

Estudamos retrospectivamente todos os pacientes acima de 70 anos submetidos à ressecção pulmonar curativa para CPNPC entre janeiro de 2012 e dezembro de 2017. A cirurgia foi realizada no departamento de cirurgia torácica de um hospital universitário, e os planos de tratamento foram discutidos em reuniões multidisciplinares. Após a cirurgia, todos os pacientes foram acompanhados no mesmo hospital. Foram excluídos pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante, pois isso poderia indicar um estágio clínico mais avançado (≥ estágio II), o que os tornaria candidatos inadequados à RSL. Os pacientes foram divididos em grupos pelo tipo de procedimento a que foram submetidos: RSL e lobectomia.

Revisamos os registros clínicos para coletar dados demográficos, bem como dados sobre status tabágico; status de performance, conforme determinado pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); comorbidades, conforme determinado pelo índice de comorbidade de Charlson (ICC); função pulmonar, incluindo CVF, VEF₁ e DLCO (todas como porcentagens do valor previsto), bem como a relação VEF₁/CVF; resultados de exames de sangue pré-operatórios; achados histológicos; estadiamento clínico; linfonodos ressecados; status das margens; tempo de internação hospitalar; complicações pós-operatórias, no pós-operatório imediato e nos primeiros 30 dias, conforme determinado pela classificação de Clavien-Dindo; tempo para recidiva; e sobrevida global (SG). Para o cálculo do ICC, o câncer de pulmão não foi considerado como comorbidade. O estadiamento foi revisado de acordo com a 8ª edição da classificação tumor-linfonodo-metástase de tumores malignos da Association for the Study of Lung Cancer. Para cada paciente, o tempo de recidiva e a SG foram calculados em meses. O tempo para recidiva foi definido como o tempo entre a realização da cirurgia até a recidiva, enquanto a SG foi definida como o tempo entre a cirurgia e a morte. Dados relacionados a pacientes que não apresentaram recidiva ou morte durante o período do estudo foram censurados no final do estudo.

A análise estatística foi realizada com o software estatístico Stata, versão 13 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA). As variáveis contínuas foram caracterizadas com medidas de tendência central (média ou mediana) e dispersão (desvio-padrão ou intervalo interquartil), de acordo com a normalidade dos dados, conforme determinado pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis categóricas foram caracterizadas como frequências absolutas e relativas. As diferenças intergrupos nas variáveis categóricas foram avaliadas com testes t de Student para variáveis independentes ou com testes de soma de postos de Wilcoxon, de acordo com a normalidade dos dados. Para comparações entre os grupos, foram utilizados ANOVA ou o teste de Kruskal-Wallis. As relações entre variáveis categóricas foram testadas usando testes de qui-quadrado. Um p bicaudal < 0,05 foi considerado significativo.

Para a análise de sobrevida livre de recidiva e SG, calculamos os valores estimados para 12, 24, 36, 48 e 60 meses do pós-operatório. Uma análise univariada foi realizada usando testes de log-rank para variáveis dicotomizadas, incluindo características demográficas, resultados de exames de sangue, parâmetros de função pulmonar, escore de status de performance do ECOG, ICC, achados histológicos, estadiamento clínico, tempo de internação e complicações. Em uma análise multivariada, foram utilizados fatores que apresentaram p < 0,25 para construir um modelo de risco proporcional de Cox inicial, após o qual foi utilizado um procedimento step-down para selecionar preditores com p < 0,05.

Foram incluídos 72 pacientes: 18 (25,0%) estavam no grupo RSL (todos submetidos à ressecção em cunha), e 54 (75,0%) estavam no grupo lobectomia. A escolha pela ressecção em cunha ao invés da segmentectomia foi baseada na experiência do hospital. A Tabela 1 mostra as características da amostra como um todo e de cada grupo. Com exceção da função pulmonar, que foi um pouco pior no grupo RSL, não houve diferenças significativas entre os dois grupos.

Tabela 1
Características dos pacientes idosos com câncer de pulmão não pequenas células em estágio inicial por tipo de procedimento cirúrgico realizado.^a

Características	RSL	Lobectomia	Total	p
	(n = 18)	(n = 54)	(n = 72)
Masculino	14 (77,8)	35 (64,8)	49 (68,1)	NS
Idade, anos	77,2 ± 2,8	78,9 ± 3,2	78,4 ± 3,2	NS
Status tabágico
Nunca fumantes	8 (44,4)	30 (55,6)	38 (52,8)	NS
Ex-fumantes	8(44,4)	20 (37,0)	28 (38,9)
Fumantes	2 (11,1)	4(7,4)	6 (8,3)
Escore ECOG
0	9 (50,0)	30 (55,6)	39 (54,1)	NS
1	8 (44,4)	23 (42,6)	31 (43,0)
2	1 (5,6)	1 (1,9)	2 (2,8)
Índice de comorbidade de Charlson	4,9 ± 1,1	4,9 ± 0,7	4,9 ± 0,8	NS
Função pulmonar
FEV1, % do previsto	79,1 ± 25,5	103,2 ± 29,1	98,0 ± 29,9	< 0.01
FVC, % do previsto	94,7 ± 22,4	106,6 ± 26,3	104,0 ± 25,8	NS
Relação FEV1/FVC, %	64,4 ± 10,6	79,2 ± 16,8	76,0 ± 16,7	< 0.01
DLCO (respiração única), % do previsto	66,3 ± 17,7	75,5 ± 15,9	73,6 ± 16,5	NS
Exames de sangue no pré-operatório
BUN, mg/dL	25,1 ± 12,7	20,1 ± 7,6	21,4 ± 9,3	NS
Creatinina, mg/dL	1,07 ± 0,42	0,95 ± 0,44	0,98 ± 0,43	NS
Albumina, g/dL	4,2 ± 0,3	4,3 ± 0,4	4,3 ± 0,4	NS
DHL, U/L	216,0 ± 63,3	241,8 ± 107,8	235,3 ± 98,6	NS
PCR, U/L	0,61 ± 0,83	0,69 ± 0,88	0,66 ± 0,86	NS
Densidade de leucócitos, g/L	7,8 ± 2,8	7,2 ± 2,4	7,3 ± 2,5	NS
Hemoglobina, g/dL	13,5 ± 1,5	13,4 ± 1,5	13,4 ± 1,5	NS
Densidade de plaquetas, g/L	225,0 ± 92,7	209,2 ± 54,2	213,2 ± 65,5	NS
Tamanho do tumor, mm	20,6 ± 12,6	23,7 ± 9,9	22,9 ± 10,6	NS
Localização do tumor
Lobo superior direito	6 (33,3)	14 (25,9)	20 (27,8)	NS
Lobo médio direito	2 (11,1)	2 (3,7)	4 (5,6)
Lobo inferior direito	2 (11,1)	12 (22,2)	14 (19,4)
Lobo superior esquerdo	4 (22,2)	12 (22,2)	16 (22,2)
Lobo inferior esquerdo	4 (22,2)	14 (25,9)	18 (25,0)
Histologia
Adenocarcinoma	9 (50,0)	44 (81,5)	53 (73,6)	NS
Carcinoma de células escamosas	4 (22,2)	4 (7,4)	8 (11,1)
Carcinoma adenoescamoso	2 (11,1)	4 (7,4)	6 (8,3)
Carcinoma pleomórfico	2 (11,1)	1 (1,9)	3 (4,2)
Carcinoma sarcomatoide	0	1 (1,9)	1 (1,4)
Tipo misto de tumor	1 (5,6)	0	1 (1,4)
Estádio clínico
IA1	4 (22,2)	3 (5,6)	7 (9,7)	NS
IA2	6 (33,3)	22 (40,7)	28 (38,9)
IA3	5 (27,8)	20 (37,0)	25 (34,7)
IB	3 (16,7)	5 (9,3)	8 (11,1)
IIA	0	4 (7,4)	4 (5,6)
Número de linfonodos	7,4 ± 7,0	15,6 ± 11,0	13,6 ± 11,0	< 0.05
Invasão pleural	5 (27,8)	23 (42,6)	28 (38,9)	NS
Dias de hospitalização	6,7 ± 3,3	8,0 ± 3,5	7,7 ± 3,5	NS
Taxa de complicações	4 (22,2)	14 (25,9)	18 (25,0)	NS

• RSL: ressecção sublobar; NS: não significativo; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BUN: blood urea nitrogen; LDH: desidrogenase láctica; e PCR: proteína C-reativa. ^aValores expressos em n (%) ou média ± dp.

A média de idade dos pacientes foi de 78,4 anos. Dos 72 pacientes avaliados, 49 (68,1%) eram do sexo masculino, 38 (52,8%) nunca fumaram, e 70 (97,2%) tinham escore de status de performance ECOG de 0 ou 1. O diagnóstico histológico mais comum foi adenocarcinoma. Os grupos RSL e lobectomia foram idênticos em termos de comorbidades, com uma mediana de ICC de 5 (variação: 4-8) em ambos os grupos, bem como em termos do tamanho médio do tumor e da localização do tumor. O estadiamento clínico foi determinado como IA1 em 26 pacientes (36,1%), IA2 em 4 (5,6%), IB em 36 (50,0%), IIA em 4 (5,6%) e IIB em 2 (2,8%).

O número de linfonodos ressecados foi maior no grupo lobectomia do que no grupo RSL (15,6 ± 11,0 vs. 7,4 ± 7,0; p = 0,005). A invasão pleural foi observada em 28 casos (38,9%) no geral, sendo mais comum no grupo lobectomia, ocorrendo em 23 (42,6%) dos 54 pacientes desse grupo, em comparação com apenas 5 (27,8%) dos 18 pacientes no grupo RSL, embora a diferença não tenha sido significativa. Todos os casos apresentaram margens negativas. A média de tempo de internação (em dias) foi menor no grupo RSL (6,7 ± 3,3 vs. 8,0 ± 3,5), embora essa diferença também não tenha sido significativa.

Complicações cirúrgicas no pós-operatório imediato foram relatadas em 18 (25%) dos 72 casos avaliados, sendo 14 complicações no grupo lobectomia e 4 no grupo RSL. Dessas 18 complicações, 17 foram categorizadas como Clavien-Dindo grau I, e 1 complicação (pneumonia hospitalar que requereu antibioticoterapia, em um paciente do grupo RSL) foi classificada como Clavien-Dindo grau II. O paciente do grupo RSL com pneumonia faleceu após a alta (no 10º dia de pós-operatório). Um paciente do grupo lobectomia desenvolveu uma complicação tardia (derrame pleural residual).

Na amostra geral, a média de tempo de seguimento foi de 33,5 ± 24,3 meses, sendo de 35,5 ± 24,3 meses no grupo RSL e de 32,9 ± 22,0 meses no grupo lobectomia (p > 0,05). A taxa de recidiva foi menor no grupo RSL do que no grupo lobectomia, embora a diferença não tenha sido significativa (p = 0,12). Na análise univariada, uma densidade plaquetária > 200 × 10⁹/L, invasão pleural e estádio tumoral > I foram preditores significativos de recidiva e mortalidade. Na análise multivariada, apenas invasão pleural e densidade plaquetária mantiveram sua significância. Apenas estádio tumoral > I e invasão pleural foram considerados preditores significativos de SG nas análises univariadas e multivariadas. Embora a recidiva tenha sido um forte preditor de mortalidade, ela não foi incluída no modelo por ser considerada parte da via causal. Destaca-se que a RSL não foi associada a um maior risco de recidiva ou de mortalidade. Os resultados das análises de recidiva e sobrevida estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2
Análise univariada e multivariada de variáveis dicotomizadas para identificar preditores de recidiva, mortalidade e sobrevida.

Variáveis	Análise univariada		Análise multivariada
	Recidiva	Mortalidade	Recidiva	Mortalidade
	p	p	p	p
Masculino	0,94	0,24
Idade ≥ 80 anos	0,48	0,56
Qualquer histórico de tabagismo	0,75	0,59
Casado	0,11	0,57
Escore ECOG > 0	0,46	0,79
Índice de comorbidade de Charlson > 4	0,90	0,36
CVF < 80% do previsto	0,85	0,17
BUN > 21 mg/dL	0,29	0,21
Albumina < 4.2 g/dL	0,07	0,08
Hemoglobina < 12 g/dL	0,43	0,74
Densidade de plaquetas > 200 g/L	0,03	0,92	0,04
Tamanho do tumor > 20 mm	0,20	0,46
Tumor no pulmão direito	0,11	0,09
Estádio do tumor > I	< 0,01	0,03		0,05
RSL	0,12	0,31
≥ 10 linfonodos ressecados	0,62	0,58
Invasão pleural	< 0,01	< 0,01	0,01	< 0,01
Complicações pós-operatórias	0,24	0,37

• ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BUN: blood urea nitrogen; e SLR: ressecção sublobar.

O principal achado do nosso estudo foi que, entre pacientes idosos com CPNPC em estágio inicial, as taxas de recidiva e de mortalidade observadas após a RSL foram semelhantes às observadas após a lobectomia. O tempo de internação e a taxa de complicações pós-operatórias foram ligeiramente melhores entre os pacientes submetidos à RSL. Esses resultados são relevantes, pois uma abordagem menos invasiva pode ser preferível em pacientes idosos com CPNPC se ela minimiza a mortalidade e a recidiva pós-operatórias. Nossas conclusões são limitadas pelo pequeno tamanho da amostra e pela natureza retrospectiva. Por se tratar de um estudo retrospectivo, é possível que haja um viés de seleção. No entanto, o estudo reflete a prática de mundo real.

Nossos resultados complementam os obtidos por Mery et al.,(5) que mostraram que os benefícios da lobectomia não se estendem a pacientes acima de 71 anos de idade.⁵ Por outro lado, Razi et al.⁶ relataram que, em pacientes acima de 75 anos de idade com CPNPC em estágio IA, a sobrevida específica de câncer e a SG foram menores após a ressecção em cunha do que após a segmentectomia ou lobectomia. No entanto, a taxa de sobrevida específica para câncer em cinco anos foi semelhante entre os três grupos.

Alguns aspectos de nossos achados merecem considerações especiais. Ter um tumor em estádio II mostrou-se associado a uma maior mortalidade, com uma hazard ratio (HR, razão de risco) ajustada de 4,96 (IC95%: 1,20-24,08). Isso corresponde ao pior prognóstico associado a tumores ≥ 4 cm (estádio cT2b).⁷ No entanto, as características do tumor (histologia, tamanho e localização) e o estádio do tumor foram equivalentes entre os dois grupos, e nenhuma dessas variáveis foram prognósticas. Embora a NCCN recomende que o uso de RSL seja limitado a tumores ≤ 2 cm (estádio IA1 ou IA2),¹ a RSL foi realizada para tumores maiores, sem impacto aparente nos resultados em nossa amostra. Como demonstrado por Harada et al.,⁸ a RSL pode reduzir a perda de função pulmonar induzida por câncer de pulmão, possivelmente melhorando a sobrevida. Em nossa amostra de pacientes, o valor preditivo da invasão pleural foi confirmado; descobrimos que a invasão pleural estava associada a maiores taxas de recidiva (HR ajustada = 4,67; IC95%: 1,46-14,98) e a menores taxas de sobrevida (HR ajustada = 3,81; IC95%: 1,44-10,12). Embora uma densidade plaquetária > 200 × 10⁹/L tenha sido associada a um risco de progressão da doença após o tratamento cirúrgico do CPNPC,⁹ é necessária uma validação adicional.

Margens cirúrgicas e amostragem de linfonodos durante a RSL devem ser discutidas. Embora o objetivo da RSL, conforme definido pela NCCN, deva ser obter margens cirúrgicas ≥ 2 cm ou que sejam maiores que o tamanho do nódulo,¹ medições detalhadas não estavam disponíveis nos relatórios de patologia para os casos avaliados no presente estudo. Como esperado, o número de linfonodos ressecados foi significativamente maior entre os pacientes em nosso grupo lobectomia (p = 0,041), embora isso não tenha se correlacionado com recidiva ou sobrevida. Como analisamos o número de linfonodos, mas não o número de cadeias, não podemos determinar se a recomendação da NCCN de remover linfonodos de pelo menos três cadeias, sempre incluindo a cadeia 7, foi seguida. Procedimentos menos invasivos têm sido associados a benefícios pós-operatórios, como menor permanência hospitalar e menor número de complicações.¹⁰ Identificamos tais benefícios em nossa amostra de pacientes, o que pode ser explicado, em parte, pelo fato de que todos os procedimentos foram realizados com uma abordagem aberta.

A exclusão pré-operatória de pacientes com reserva pulmonar mais baixa e maior número de comorbidades, conforme recomendado nas diretrizes da European Respiratory Society/European Society of Thoracic Surgeons,¹¹ sobre a adequabilidade da terapia radical deve ser considerada. O fato de que essas diretrizes foram seguidas no local do estudo poderia explicar a falta de algum impacto significativo dessas variáveis no presente estudo. Em nossa amostra, uma discussão multidisciplinar caso a caso resultou em uma proporção maior de pacientes selecionados para lobectomia do que para RSL (75% vs. 25%). Isso pode ser interpretado como um reflexo de que a lobectomia é o tratamento padrão atual, sendo a RSL uma possibilidade de escolha entre a lobectomia e o tratamento não cirúrgico. No entanto, com base nos dados disponíveis, não podemos tirar uma conclusão definitiva sobre se a RSL seria o procedimento de escolha ou escolhida como uma solução intermediária. No entanto, em pacientes idosos com CPNPC em estágio inicial, os resultados alcançados com a RSL parecem equivalentes aos alcançados com a lobectomia.

REFERENCES

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Jun 2020
• Data do Fascículo
  2020

Histórico

• Recebido
  02 Maio 2019
• Aceito
  20 Set 2019