Tratamento da osteoporose na doença renal crônica

Recomendações

1. No caso de pacientes com DRC E1-2 com osteoporose, fraturas de fragilidade ou alto risco para fraturas, o tratamento deve ser feito de forma semelhante ao da população geral (Evidência).

2. No caso de pacientes com DRC E3a-b com osteoporose, fraturas de fragilidade ou alto risco para fraturas, sem alterações bioquímicas do distúrbio mineral e ósseo da DRC (DMO-DRC), o tratamento deve ser feito de forma semelhante ao da população geral (Evidência).

3. No caso de pacientes com DRC E3a-5D com osteoporose, fraturas de fragilidade ou alto risco para fraturas e com alterações bioquímicas do DMO-DRC, o tratamento do DMO-DRC deve ser otimizado antes do início da terapia para osteoporose (Opinião).

4. No caso de pacientes com DRC E4-5D, qualquer tratamento farmacológico anti-osteoporótico, seja antirreabsortivo ou anabólico, é empírico, dada a baixa evidência clínica. (Opinião)

4.1 Embora não mandatória, a biópsia óssea deve ser considerada antes de iniciar tratamento com medicações anti-osteoporóticas. (Opinião)

5. No caso de pacientes com DRC E1-E5D, intervenções não farmacológicas devem ser consideradas para todos, incluindo cessação de tabagismo, moderação na ingestão alcoólica, aumento na atividade física e prevenção de quedas (Opinião).

6. Para pacientes com DRC E1-5D, recebendo terapia anti-osteoporótica, sugere-se um intervalo para realização de DEXA de 1-2 anos (Opinião).

Racional

Em pacientes com doença renal crônica (DRC), a prevalência de osteoporose e fraturas de fragilidade é significativamente maior do que a observada na população geral,1^,2^,3^,4 o que resulta em comprometimento na qualidade de vida e incremento em morbidade e mortalidade. A fisiopatologia da doença óssea no ambiente da DRC é complexa e ainda não completamente elucidada, bem como o tratamento para essa população em particular se constitui um verdadeiro desafio5. O risco de fratura aumenta à medida que a função renal diminui. A incidência cumulativa de fraturas em 3 anos é de cerca de 5% nos homens e de quase 10% das mulheres com idade superior a 65 anos e taxa de filytração glomerular estimada (TFGe) < 15 mL/min/1,73m², enquanto que para pacientes na mesma faixa etária e com TFGe > 60 mL/min/1,73m² é de 1,6% para homens e 4,3% para mulheres6. Entre os participantes do estudo NHANES III com DRC, a prevalência de fraturas foi 2 vezes maior do que a observada entre os participantes sem DRC7. Além disso, na população em diálise crônica, os pacientes que apresentaram fratura de quadril tiveram a sobrevida média encurtada em 50% quando comparados a pacientes pareados e controlados para presença de doença cardiovascular, idade e duração da diálise, mas que não apresentaram fraturas8.

A osteoporose é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença esquelética sistêmica progressiva e caracterizada por baixa massa óssea, deterioração da microarquitetura, com consequente aumento da fragilidade e risco de fraturas9. Enquanto a massa óssea pode ser avaliada por exames radiológicos bidimensionais (absorciometria de dupla energia - densitometria óssea, DEXA) ou tridimensionais (tomografia computadorizada periférica)5, a qualidade óssea, cujos componentes principais são a remodelação, a mineralização, a estrutura colágena e a microarquitetura, é melhor avaliada por meio de biópsia e análise histomorfométrica10.

Tanto o osso cortical quanto trabecular são responsáveis pela resistência óssea, sendo que aproximadamente 80% do esqueleto é composto por osso cortical. Os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo na DRC contribuem significativamente para a redução da qualidade desse tecido. O volume ósseo trabecular pode estar diminuído nas diferentes formas de osteodistrofia renal11. O hiperparatireoidismo secundário (HPTs) pode levar ao aumento da porosidade e redução da espessura cortical ao longo dos diversos estágios da DRC12^-15.

Adicionalmente, a idade avançada, o hipogonadismo e a utilização de certas medicações (corticoides e inibidores de calcineurina) podem resultar em perda de osso trabecular, associada ou não a defeitos de mineralização5. Outros contribuintes para a perda da qualidade óssea incluem estresse oxidativo, o acúmulo de produtos finais de glicosilação avançada, bem como desnutrição, acidose metabólica, diabetes mellitus e hipovitaminose D5.

Embora a biópsia óssea seja o “padrão ouro” para o diagnóstico do tipo de osteodistrofia renal, as mais recentes diretrizes internacionais de DMO-DRC não recomendam sua realização obrigatoriamente antes do início do tratamento da osteoporose, devido as dificuldades para sua realização e análise. Sugere-se que dosagens de PTH e fosfatase alcalina sejam utilizadas para avaliação do provável tipo de remodelação óssea, já que valores marcadamente baixos ou altos daqueles exames refletem, respectivamente, doença óssea de baixa e de alta remodelação16^,17. A biópsia óssea ficaria reservada para os casos em que o diagnóstico do tipo de remodelação óssea não esteja claro, o que pode ajudar na escolha do tratamento antiosteoporótico16.

Tratamento da osteoporose associada a doença renal crônica

Aspectos gerais

O controle de fatores de risco tradicionais ligados à osteoporose e fraturas de fragilidade deve ser estimulado. Embora não haja estudos clínicos randomizados em pacientes com DRC, eles devem ser encorajados a realizar atividades físicas18 e a adotar medidas para evitar quedas19, a fim de reduzir o risco de fraturas de fragilidade.

A primeira linha de cuidados específicos no tratamento da OP associada à DRC é o controle dos distúrbios minerais da DRC, que deve ocorrer antes do início da farmacoterapia habitual para osteoporose16. O objetivo é manter calcemia e fosfatemia dentro dos valores de normalidade, sugestão para manter PTH dentro valores de normalidade, conforme o método de dosagem, na DRC E3-E5, e entre 2 e 9 vezes o limite superior do método na DRC E5D. Embora não exista uma faixa-alvo de valores para o PTH que inequivocamente resulte em redução no risco de fraturas, Limori e cols., em estudo retrospectivo, reportaram menor risco de fratura em pacientes em hemodiálise com valores de PTH entre 150-300 pg/mL quando comparados àqueles com valores de PTH fora dessa faixa20.

Com relação à suplementação de cálcio e vitamina D, sabe-se que a deficiência de cálcio de longa duração pode determinar aumento no risco de osteoporose, porém a qualidade da evidência de que a suplementação de cálcio previne fraturas é baixa21. Além disso, alguns estudos sugerem que a utilização de compostos contendo sais de cálcio pode se associar a eventos cardiovasculares 22. Particularmente nos pacientes com DRC, o balanço positivo de cálcio pode ser deletério devido ao risco de calcificação ectópica23. É importante citar que a utilização de ergo ou colecalciferol, especialmente esse último composto, para correção da hipovitaminose D pode contribuir para a redução no risco de quedas24, e que os efeitos deletérios da osteomalácia secundária a hipovitaminose D não podem ser ignorados25. Doses diárias de pelo menos 800 UI de vitamina D se associam à redução no risco de fraturas em pacientes idosos24. Embora os níveis ideais de vitamina D não estejam bem estabelecidos para pacientes com DRC, alguns estudos sugerem que níveis > 30 ng/mL possam ser satisfatórios26.

Uso de medicações antirreabsortivas

Bisfosfonatos

São drogas análogas ao pirofosfato inorgânico, com alta afinidade pela matriz mineral óssea, que inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclastos27. Os bisfosfonatos nitrogenados (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e ácido zoledrônico) inibem a enzima farnesil pirofosfatase sintase, processo chave na via do mevalonato, induzindo apoptose osteoclástica, ao mesmo tempo que preservam a atividade osteoblástica e osteocitária28^,29. Essa classe de medicamentos está bem estabelecida como primeira linha de tratamento para diversos tipos de osteoporose (juvenil, pós-menopausa, senilidade, induzida por imobilidade)30. Essas medicações, contudo, são excretadas pelos rins e têm meia-vida longa, devendo ser evitadas em pacientes com TFGe < 30 mL/min/1,73m².30

As diretrizes internacionais sugerem que pacientes em DRC E1-E3 com osteoporose e/ou alto risco de fraturas de fragilidade, com os DMO-DRC controlados, sejam tratados de forma semelhante à população geral16. Diretrizes internacionais para a população geral sugerem que a terapia com bisfosfonatos orais não exceda 5 anos em pacientes com critérios densitométricos de osteoporose e/ou fraturas de fragilidade ou, ainda, em pacientes com probabilidade ≥ 3% de fratura osteoporótica maior em 10 anos9. Essa não é, contudo, uma norma absolutamente estabelecida. Estudos mais recentes sugerem que pacientes podem se beneficiar do uso por até 10 anos, com avaliações periódicas dos potenciais benefícios e riscos da medicação31.

Além dos potenciais efeitos colaterais no trato gastrointestinal (refluxo gastroesofágico, esofagite), dor muscular, uveíte, hipocalcemia e febre (formas injetáveis), existem duas preocupações importantes, a osteonecrose de mandíbula e a doença óssea de baixa remodelação30. O risco de osteonecrose de mandíbula parece aumentado após exposição a altas doses de bisfosfonatos injetáveis e aparenta ser muito menos frequente com as formas orais. Higiene dental cuidadosa e tratamento odontológico regular são de importância fundamental27. A doença óssea de baixa remodelação, caracterizada por supressão da remodelação óssea e dificuldade para reparar microfraturas, não parece ser uma complicação frequente na população geral, porém sua prevalência precisa ser melhor estabelecida nos pacientes com DRC32.

Análises post hoc de grandes estudos randomizados avaliando a eficácia e a segurança dos bisfosfonatos para o tratamento da osteoporose relacionada à menopausa demonstraram que essas drogas (alendronato e risedronato) têm eficácia comparável para o ganho de massa óssea em colo de fêmur e coluna lombar, além de prevenção de risco de fraturas vertebrais, entre mulheres com DRC E3-E433^,34. Biópsias ósseas realizadas em algumas pacientes que participaram desses estudos não revelaram a presença de doença óssea de baixa remodelação ou defeitos de mineralização. Mais recentemente, outros estudos em populações em diferentes estágios de DRC (E2, E3a e E3b) revelaram que o risedronato promove ganho significativo de massa óssea semelhante àquela observada em pacientes sem DRC (TFGe > 90 mL/min/1,73m²)35^,36 e redução significativa dos marcadores de remodelação óssea (telopeptídeo N-terminal do colágeno de tipo I, telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I e fração óssea da fosfatase alcalina), sem levar a alteração da função renal35. Digno de nota, contudo, é que os citados estudos foram desenvolvidos em pacientes com DRC E2-E4, sem evidência de DMO-DRC.

Poucos estudos avaliaram a utilização de bisfosfonatos em pacientes com DRC avançada e DMO-DRC. Toussaint e cols. avaliaram a utilização de alendronato em pacientes com DRC E3 e E4 por um período de 18 meses e observaram aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar em comparação ao placebo37. Bergner e cols. administraram ibandronato a 16 pacientes em diálise com osteopenia, diagnosticada por densitometria, e hiperparatireoidismo, e observaram, após 48 semanas, aumento na massa óssea de coluna lombar, sem provocar modificações nos valores médios do PTH38. Nenhum desses estudos, contudo, avaliou biópsia óssea com análise histomorfométrica antes ou após o tratamento, com intuito de obter informações sobre a remodelação óssea. Já Ota e cols., em um modelo animal de DRC E4, observaram que a utilização de alendronato promoveu melhora no volume ósseo trabecular e na mineralização óssea, sem afetar a função renal residual39.

Poucos estudos avaliaram a eliminação dos bisfosfonatos pelas terapias dialíticas. Bergner e cols. observaram, em 12 pacientes estáveis em tratamento por hemodiálise, que cerca de 36% do total de ibandronato de sódio administrado de forma endovenosa eram removidos após a primeira sessão de hemodiálise, enquanto a concentração plasmática da droga em relação ao seu pico máximo se reduzia em 78% após uma sessão de 4 horas de hemodiálise40. Já Iseri e cols. estudaram 6 pacientes osteoporóticos em hemodiálise crônica e documentaram a remoção intradialítica de aproximadamente 50% de alendronato de sódio endovenoso, remoção semelhante àquela observada em pacientes com função renal preservada41.

Denosumabe

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano que tem como alvo o ligante ativador do receptor do fator nuclear-kappa B (RANKL). Ao ligar-se ao RANKL, bloqueia a ligação dessa citocina com seu receptor (RANK), o que diminui a atividade osteoclástica, a reabsorção e a formação ósseas. A excreção e o metabolismo do denosumabe não dependem dos rins, ocorrendo através do sistema retículo endotelial. Sua administração é feita por via subcutânea, a cada 6 meses. O uso de denosumabe por 36 meses, em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, aumentou significativamente a densidade mineral óssea em coluna, quadril e rádio e diminuiu o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais42.

Não há estudos clínicos randomizados, controlados por placebo, desenhados especificamente para avaliar os efeitos do denosumabe na população com DRC. Todavia, uma análise post hoc do estudo “Fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months (FREEDOM)” demonstrou que em pacientes (N = 2890) com DRC e TFGe pela fórmula Cockcrof-Gault < 60 mL/min/1,73m², o denosumabe reduziu a incidência de fraturas vertebrais e aumentou a densidade mineral óssea em todos os sítios (coluna lombar, colo de fêmur, quadril total) durante o período do estudo, 36 meses, independentemente do estágio de função renal. Não foi observada redução significativa do número de fraturas não vertebrais. Os efeitos adversos foram semelhantes entre pacientes com ou sem DRC, e não houve efeito sobre a função renal43. É importante ressaltar que: (i) a maioria das participantes tinha DRC E3 (N = 2817), apenas uma minoria tinha DRC E4 (N = 73), (ii) nenhuma delas tinha hiperparatireoidismo ou hipocalcemia, anormalidades bioquímicas do DMO-DRC comumente presentes nessas fases de DRC, por terem sido parte dos critérios de exclusão e (iii) a fórmula utilizada para estimar a TFG não é considerada a de maior acurácia.

Estudos prospectivos, não controlados, de pequena duração e com um número reduzido de pacientes reportaram o efeito benéfico do denosumabe sobre a massa óssea em pacientes em hemodiálise. Embora esses resultados possam ser encorajadores, vale mencionar que nenhum desses estudos reportou efeito sobre a incidência de fratura. Observou-se um aumento na incidência de hipocalcemia, tanto sintomática quanto assintomática, sobretudo no sétimo dia após a dose da medicação. Essa alteração pode ser controlada com o ajuste de dose de calcitriol, suplementação com cálcio ou aumento na concentração do cálcio do dialisato44^-46. Finalmente, não há estudos que avaliaram a segurança em longo prazo da medicação nos pacientes com DRC estágios E4, E5 e E5D, nem em pacientes em diálise peritoneal.

Uso de medicações anabólicas

Teriparatida

Triparatida é um peptídeo recombinante que contém os primeiros 34 aminoácidos do PTH humano. Possui duas apresentações de administração subcutânea, porém com frequências diferentes, uma diária (20 mcg) e outra semanal (56,5 mcg)

Em análise post hoc do estudo “Fracture Prevention Trial”, a teriparatida na dose de 20 ou 40 mcg/dia, em pacientes com DRC leve (TFGe entre 50-79 mL/min/1,73m²) ou moderada (TFGe entre 30-49 mL/min/1,73m²), se associou a ganho de massa óssea na coluna lombar e colo de fêmur, e redução do risco de fratura vertebral e não vertebral, em um tempo mediano de seguimento de 19 meses.47 Observou-se maior incidência de hipercalcemia e de hiperuricemia nas pacientes com função renal alterada em comparação com aquelas com função renal normal, sem evidência de risco aumentado para gota, artralgia ou nefrolitíase47.

Apenas estudos não controlados, com um número reduzido de pacientes, avaliaram a teriparatida no tratamento da osteoporose em pacientes em hemodiálise, com níveis relativamente baixos de PTH48^,49. O uso da teriparatida, na dose de 56,5 mcg/semana por 1 ano, se associou a ganho de massa óssea em coluna lombar. Vale ressaltar a ocorrência de um número elevado de efeitos adversos, principalmente hipotensão, que levou parte dos pacientes a descontinuarem a medicação49. Um estudo que avaliou a teriparatida (20 mcg/dia) em 8 pacientes em hemodiálise, com doença óssea adinâmica, reportou ganho de massa óssea em coluna lombar e colo de fêmur, porém sem atingir significância, o que pode ser explicado pelo pequeno número de pacientes avaliados50. Não há estudos que investigaram o uso de teriparatida em pacientes tratados com diálise peritoneal, nem de longo prazo que comprovem sua eficácia e segurança em pacientes dialíticos.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Dez 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  09 Jun 2021
• Aceito
  18 Jun 2021