Acesso a medicamentos para doenças raras no pós-estudo: revisão integrativa

Mota, Jefferson Westarb; Hellmann, Fernando; Guedert, Jucélia Maria; Verdi, Marta; Bittencourt, Silvia Cardoso

doi:10.1590/1983-80422022303560PT

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Pesquisa • Rev. Bioét. 30 (3) • Jul-Sep 2022 • https://doi.org/10.1590/1983-80422022303560PT copiar

Acesso a medicamentos para doenças raras no pós-estudo: revisão integrativa

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Resumo

A fim de analisar a produção científica acerca do acesso a medicamentos no pós-estudo por participantes de ensaios clínicos com doenças raras, realizou-se revisão integrativa da literatura nas bases Biblioteca Virtual em Saúde, Embase, PubMed, SciELO, Scopus e Web of Science, abrangendo 21 estudos. No processo analítico, surgiram duas categorias: pesquisa clínica com drogas órfãs e regulação do mercado; e acesso a drogas órfãs: história, globalização e direito à saúde. A primeira analisa questões relativas à quantidade de pacientes com doenças raras, à eficácia e à segurança dessas pesquisas e aos custos e preços dos medicamentos. A segunda trata do panorama histórico do acesso pós-estudo, da globalização dos ensaios clínicos e das dificuldades para efetivar o direito ao acesso a drogas órfãs no pós-estudo. Poucos artigos abordaram o acesso ao medicamento no pós-estudo por participantes com doenças raras como questão central, o que aponta a importância de mais estudos sobre esse tema.

Palavras-chave:
Ética em pesquisa; Doenças raras; Bioética; Ensaio clínico

Autores	n.	Ano	País/origem	Idioma	Periódico/origem	Base de dados
Annemans, Makady; 2020 ¹²12 Annemans L, Makady A. TRUST4RD: tool for reducing uncertainties in the evidence generation for specialised treatments for rare diseases. Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];15(1):127. DOI: 10.1186/s13023-020-01370-3 https://doi.org/10.1186/s13023-020-01370...	1	2020	Bélgica	Inglês	Orphanet Journal of Rare Diseases	Scopus
Blin e colaboradores; 2020 ³⁴34 Blin O, Lefebvre MN, Rascol O, Micallef J. Orphan drug clinical development. Therapies [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];75(2):141-7. DOI: 10.1016/j.therap.2020.02.004 https://doi.org/10.1016/j.therap.2020.02...	2	2020	França	Inglês	Therapies	Embase, PubMed, Scopus, Web of Science
Bouwman, Sousa, Pina; 2020 ¹¹11 Bouwman ML, Sousa JJS, Pina MET. Regulatory issues for orphan medicines: a review. Health Policy Technol [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];9(1):115-21. DOI: 10.1016/j.hlpt.2019.11.008 https://doi.org/10.1016/j.hlpt.2019.11.0...	3	2020	Portugal	Inglês	Health Policy and Technology	Embase, Scopus, Web of Science
Dal-Ré e colaboradores; 2020 ³⁵35 Dal-Ré R, Palau F, Guillén-Navarro E, Ayuso C. Ensayos clínicos en enfermedades raras financiados por los participantes. An Pediatr [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];93(4):267.e1-9. DOI: 10.1016/j.anpedi.2020.03.019 https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2020.03...	4	2020	Espanha	Espanhol	Anales de Pediatria	PubMed, Scopus
Naud; 2019 ¹⁶16 Naud LM. Doenças ultrarraras e o fornecimento do medicamento pós-estudo. Rev Bras Bioét [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];15(e12):1-16. DOI: 10.26512/rbb.v15.2019.22880 https://doi.org/10.26512/rbb.v15.2019.22...	5	2019	Brasil	Português	Revista Brasileira de Bioética	Busca reversa
Gelinas e colaboradores; 2019 ³⁶36 Gelinas L, Crawford B, Kelman A, Bierer BE. Relocation of study participants for rare and ultra-rare disease trials: ethics and operations. Contemp Clin Trials [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];84:105812. DOI: 10.1016/j.cct.2019.105812 https://doi.org/10.1016/j.cct.2019.10581...	6	2019	EUA	Inglês	Contemporary Clinical Trials	Scopus
Saviano e colaboradores; 2019 ³⁷37 Saviano M, Barile S, Caputo F, Lettieri M, Zanda S. From rare to neglected diseases: a sustainable and inclusive healthcare perspective for reframing the orphan drugs issue. Sustainability [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];11:1289. DOI: 10.3390/su11051289 https://doi.org/10.3390/su11051289...	7	2019	Itália	Inglês	Sustainability	Web of Science
Chaves Restrepo e colaboradores; 2018 ³⁸38 Chaves Restrepo ÁP, Cuestas JA, Yucuma D, Rosselli D. PSY185: alternative methodologies implemented by HTA agencies for orphan drugs: a scoping review. Value Health [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021]; 21(supl 3):S468. DOI: 10.1016/j.jval.2018.09.2759 https://doi.org/10.1016/j.jval.2018.09.2...	8	2018	Colômbia	Inglês	Value in Health	Embase
Pace e colaboradores; 2018 ³⁹39 Pace J, Ghinea N, Kerridge I, Lipworth W. An ethical framework for the creation, governance and evaluation of accelerated access programs. Health Policy [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021];122(9):984-90. DOI: 10.1016/j.healthpol.2018.07.014 https://doi.org/10.1016/j.healthpol.2018...	9	2018	Austrália	Inglês	Health Policy	Scopus, Web of Science
van Egmond-Fröhlich, Schmitt; 2018 ⁴⁰40 van Egmond-Fröhlich A, Schmitt K. Öffentliche Lenkung und Preisbegrenzung für Orphan-drugs. Monatsschrift Kinderheilkunde [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021];166(9):785-97. Disponível: https://bit.ly/3pJMseb https://bit.ly/3pJMseb...	10	2018	Áustria	Alemão	Monatsschrift Kinderheilkunde	Embase, Scopus, Web of Science
Hasford, Koch; 2017 ¹1 Hasford J, Koch A. Ethische Aspekte der klinischen Prüfung bei seltenen Erkrankungen. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz [Internet]. 2017 [acesso 2 dez 2021];60(5):556-62. DOI: 10.1007/s00103-017-2537-6 https://doi.org/10.1007/s00103-017-2537-...	11	2017	Alemanha	Alemão	Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz	BVS, PubMed, Scopus, Web of Science
Rodriguez-Monguio, Spargo, Seoane- Vazquez; 2017 ⁴¹41 Rodriguez-Monguio R, Spargo T, Seoane-Vazquez E. Ethical imperatives of timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients’ health needs? Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2017 [acesso 2 dez 2021];12(1):1. DOI: 10.1186/s13023-016-0551-7 https://doi.org/10.1186/s13023-016-0551-...	12	2017	EUA	Inglês	Orphanet Journal of Rare Diseases	BVS, PubMed, Scopus, Web of Science
Mastroleo; 2016 ⁴²42 Mastroleo I. Post-trail obligations in the Declaration of Helsinki 2013: classification, reconstruction and interpretation. Dev World Bioeth [Internet]. 2016 [acesso 2 dez 2021];16(2):80-90. DOI: 10.1111/dewb.12099 https://doi.org/10.1111/dewb.12099...	13	2016	Argentina	Inglês	Developing World Bioethics	BVS, Scopus
Dallari; 2015 ⁴³43 Dallari SG. Fornecimento do medicamento pós-estudo em caso de doenças raras: conflito ético. Rev. bioét. (Impr.) [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];23(2):256-66. DOI: 10.1590/1983-80422015232064 https://doi.org/10.1590/1983-80422015232...	14	2015	Brasil	Português	Revista Bioética	SciELO
Silva, Sousa; 2015 ⁷7 Silva EN, Sousa TRV. Avaliação econômica no âmbito das doenças raras: isto é possível? Cad Saúde Pública [Internet]. 2015 [acesso 25 fev 2021];31(3):1-11. DOI: 10.1590/0102-311x00213813 https://doi.org/10.1590/0102-311x0021381...	15	2015	Brasil	Português	Caderno de Saúde Pública	BVS, SciELO
Rhee; 2015 ⁴⁴44 Rhee TG. Policymaking for orphan drugs and its challenges. AMA J Ethics [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];17(8):776-9. DOI: 10.1001/journalofethics.2015.17.8.pfor2-1508 https://doi.org/10.1001/journalofethics....	16	2015	EUA	Inglês	Ama Journal of Ethics	BVS, Scopus
Rosselli, Rueda, Solano; 2012 ⁴⁵45 Rosselli D, Rueda JD, Solano M. Ethical and economic considerations of rare diseases in ethnic minorities: the case of mucopolysaccharidosis VI in Colombia. J Med Ethics [Internet]. 2012 [acesso 2 dez 2021];38(11):699-700. DOI: 10.1136/medethics-2011-100204 https://doi.org/10.1136/medethics-2011-1...	17	2012	Colômbia	Inglês	Journal of Medical Ethics	Web of Science
Dainesi, Goldbaum; 2011 ⁴⁶46 Dainesi SM, Goldbaum M. Fornecimento de medicamento investigacional após o fim da pesquisa clínica: revisão da literatura e das diretrizes nacionais e internacionais. Rev Assoc Med Bras [Internet]. 2011 [acesso 2 dez 2021];57(6):710-6. DOI: 10.1590/S0104-42302011000600021 https://doi.org/10.1590/S0104-4230201100...	18	2011	Brasil	Português	Revista da Associação Médica Brasileira	Busca reversa
Barrera, Galindo; 2010 ⁴⁷47 Barrera LA, Galindo GC. Ethical aspects on rare diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, editors. Rare diseases epidemiology. Berlin: Springer; 2010. p. 493-511.	19	2010	Colômbia	Inglês	Advances in Experimental Medicine and Biology	BVS, PubMed, Scopus, Web of Science
Boy, Schramm; 2009 ⁴⁸48 Boy R, Schramm FR. Bioética da proteção e tratamento de doenças genéticas raras no Brasil: o caso das doenças de depósito lisossomal. Cad Saúde Pública [Internet]. 2009 [acesso 2 dez 2021];25(6):1276-84. DOI: 10.1590/S0102-311X2009000600010 https://doi.org/10.1590/S0102-311X200900...	20	2009	Brasil	Português	Caderno de Saúde Pública	BVS
Grady; 2005 ⁴⁹49 Grady C. The challenge of assuring continued post-trial access to beneficial treatment. Yale J Health Policy Law Ethics [Internet]. 2005 [acesso 2 dez 2021];5(1): article 15. Disponível: https://bit.ly/3pLiBSJ https://bit.ly/3pLiBSJ...	21	2005	EUA	Inglês	Yale Journal of Health Policy, Law, and Ethics	BVS, PubMed, Scopus, Web of Science

Pesquisa clínica com drogas órfãs e regulação de mercado
Temática emergente	Descrição
População de pacientes com doenças raras	Tamanho reduzido da população de pacientes; características de manifestação e distribuição geopolítica das doenças raras convergem no problema do ingresso de pacientes em ensaios clínicos (Annemans, Makady; 2020 ¹²12 Annemans L, Makady A. TRUST4RD: tool for reducing uncertainties in the evidence generation for specialised treatments for rare diseases. Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];15(1):127. DOI: 10.1186/s13023-020-01370-3 https://doi.org/10.1186/s13023-020-01370... ; Barrera, Galindo; 2010 ⁴⁷47 Barrera LA, Galindo GC. Ethical aspects on rare diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, editors. Rare diseases epidemiology. Berlin: Springer; 2010. p. 493-511.; Dallari; 2015 ⁴³43 Dallari SG. Fornecimento do medicamento pós-estudo em caso de doenças raras: conflito ético. Rev. bioét. (Impr.) [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];23(2):256-66. DOI: 10.1590/1983-80422015232064 https://doi.org/10.1590/1983-80422015232... ; Hasford, Koch; 2017 ¹1 Hasford J, Koch A. Ethische Aspekte der klinischen Prüfung bei seltenen Erkrankungen. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz [Internet]. 2017 [acesso 2 dez 2021];60(5):556-62. DOI: 10.1007/s00103-017-2537-6 https://doi.org/10.1007/s00103-017-2537-... ; Rhee; 2015 ⁴⁴44 Rhee TG. Policymaking for orphan drugs and its challenges. AMA J Ethics [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];17(8):776-9. DOI: 10.1001/journalofethics.2015.17.8.pfor2-1508 https://doi.org/10.1001/journalofethics.... ; Rodriguez-Monguio, Spargo, Seoane-Vazquez; 2017 ⁴¹41 Rodriguez-Monguio R, Spargo T, Seoane-Vazquez E. Ethical imperatives of timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients’ health needs? Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2017 [acesso 2 dez 2021];12(1):1. DOI: 10.1186/s13023-016-0551-7 https://doi.org/10.1186/s13023-016-0551-... ; Rosselli, Rueda, Solano; 2012 ⁴⁵45 Rosselli D, Rueda JD, Solano M. Ethical and economic considerations of rare diseases in ethnic minorities: the case of mucopolysaccharidosis VI in Colombia. J Med Ethics [Internet]. 2012 [acesso 2 dez 2021];38(11):699-700. DOI: 10.1136/medethics-2011-100204 https://doi.org/10.1136/medethics-2011-1... ).
Eficácia e segurança	Cumprimento dos requisitos de eficácia e segurança em pesquisas clínicas de medicamentos para doenças raras (Annemans, Makady; 2020 ¹²12 Annemans L, Makady A. TRUST4RD: tool for reducing uncertainties in the evidence generation for specialised treatments for rare diseases. Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];15(1):127. DOI: 10.1186/s13023-020-01370-3 https://doi.org/10.1186/s13023-020-01370... ; Barrera, Galindo; 2010 ⁴⁷47 Barrera LA, Galindo GC. Ethical aspects on rare diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, editors. Rare diseases epidemiology. Berlin: Springer; 2010. p. 493-511.; Chaves e colaboradores; 2018 ³⁸38 Chaves Restrepo ÁP, Cuestas JA, Yucuma D, Rosselli D. PSY185: alternative methodologies implemented by HTA agencies for orphan drugs: a scoping review. Value Health [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021]; 21(supl 3):S468. DOI: 10.1016/j.jval.2018.09.2759 https://doi.org/10.1016/j.jval.2018.09.2... ; Hasford, Koch; 2017 ¹1 Hasford J, Koch A. Ethische Aspekte der klinischen Prüfung bei seltenen Erkrankungen. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz [Internet]. 2017 [acesso 2 dez 2021];60(5):556-62. DOI: 10.1007/s00103-017-2537-6 https://doi.org/10.1007/s00103-017-2537-... ; Pace e colaboradores; 2018 ³⁹39 Pace J, Ghinea N, Kerridge I, Lipworth W. An ethical framework for the creation, governance and evaluation of accelerated access programs. Health Policy [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021];122(9):984-90. DOI: 10.1016/j.healthpol.2018.07.014 https://doi.org/10.1016/j.healthpol.2018... ).
Custos e preços	O custo elevado para desenvolvimento e pós-comercialização de medicamentos para doenças raras traz obstáculos ao acesso da população-objeto, revelando a busca pela recuperação dos gastos de desenvolvimento pela indústria, o uso de financiamentos e a judicialização para o acesso (Barrera, Galindo; 2010 ⁴⁷47 Barrera LA, Galindo GC. Ethical aspects on rare diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, editors. Rare diseases epidemiology. Berlin: Springer; 2010. p. 493-511.; Blin e colaboradores; 2020 ³⁴34 Blin O, Lefebvre MN, Rascol O, Micallef J. Orphan drug clinical development. Therapies [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];75(2):141-7. DOI: 10.1016/j.therap.2020.02.004 https://doi.org/10.1016/j.therap.2020.02... ; Boy, Schramm; 2009 ⁴⁸48 Boy R, Schramm FR. Bioética da proteção e tratamento de doenças genéticas raras no Brasil: o caso das doenças de depósito lisossomal. Cad Saúde Pública [Internet]. 2009 [acesso 2 dez 2021];25(6):1276-84. DOI: 10.1590/S0102-311X2009000600010 https://doi.org/10.1590/S0102-311X200900... ; Dal-Ré e colaboradores; 2020 ³⁵35 Dal-Ré R, Palau F, Guillén-Navarro E, Ayuso C. Ensayos clínicos en enfermedades raras financiados por los participantes. An Pediatr [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];93(4):267.e1-9. DOI: 10.1016/j.anpedi.2020.03.019 https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2020.03... ; Rosselli, Rueda, Solano; 2012 ⁴⁵45 Rosselli D, Rueda JD, Solano M. Ethical and economic considerations of rare diseases in ethnic minorities: the case of mucopolysaccharidosis VI in Colombia. J Med Ethics [Internet]. 2012 [acesso 2 dez 2021];38(11):699-700. DOI: 10.1136/medethics-2011-100204 https://doi.org/10.1136/medethics-2011-1... ; Saviano e colaboradores; 2019 ³⁷37 Saviano M, Barile S, Caputo F, Lettieri M, Zanda S. From rare to neglected diseases: a sustainable and inclusive healthcare perspective for reframing the orphan drugs issue. Sustainability [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];11:1289. DOI: 10.3390/su11051289 https://doi.org/10.3390/su11051289... ; van Egmond-Fröhlich, Schmitt; 2018 ⁴⁰40 van Egmond-Fröhlich A, Schmitt K. Öffentliche Lenkung und Preisbegrenzung für Orphan-drugs. Monatsschrift Kinderheilkunde [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021];166(9):785-97. Disponível: https://bit.ly/3pJMseb https://bit.ly/3pJMseb... ).
Regulamentação de mercado	O processo regulatório de drogas órfãs é realizado por órgãos regimentais de cada país, algumas vezes influenciados por organizações de pacientes, mas o monopólio de mercado e a elasticidade dos preços revelam falhas na regulamentação que reduzem o acesso e efetivam o lucro (Bouwman, Sousa, Pina; 2020 ¹¹11 Bouwman ML, Sousa JJS, Pina MET. Regulatory issues for orphan medicines: a review. Health Policy Technol [Internet]. 2020 [acesso 2 dez 2021];9(1):115-21. DOI: 10.1016/j.hlpt.2019.11.008 https://doi.org/10.1016/j.hlpt.2019.11.0... ; Dallari; 2015 ⁴³43 Dallari SG. Fornecimento do medicamento pós-estudo em caso de doenças raras: conflito ético. Rev. bioét. (Impr.) [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];23(2):256-66. DOI: 10.1590/1983-80422015232064 https://doi.org/10.1590/1983-80422015232... ; Rhee; 2015 ⁴⁴44 Rhee TG. Policymaking for orphan drugs and its challenges. AMA J Ethics [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];17(8):776-9. DOI: 10.1001/journalofethics.2015.17.8.pfor2-1508 https://doi.org/10.1001/journalofethics.... ; Saviano e colaboradores; 2019 ³⁷37 Saviano M, Barile S, Caputo F, Lettieri M, Zanda S. From rare to neglected diseases: a sustainable and inclusive healthcare perspective for reframing the orphan drugs issue. Sustainability [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];11:1289. DOI: 10.3390/su11051289 https://doi.org/10.3390/su11051289... ; van Egmond-Fröhlich, Schmitt; 2018 ⁴⁰40 van Egmond-Fröhlich A, Schmitt K. Öffentliche Lenkung und Preisbegrenzung für Orphan-drugs. Monatsschrift Kinderheilkunde [Internet]. 2018 [acesso 2 dez 2021];166(9):785-97. Disponível: https://bit.ly/3pJMseb https://bit.ly/3pJMseb... ).
Acesso a drogas órfãs: história, globalização e direito à saúde
Temáticas emergentes	Descrição
Panorama histórico	Documentos/normativas internacionais e nacionais difundem a provisão de pós-estudo de droga órfã benéfica (Dainesi, Goldbaum; 2011 ⁴⁶46 Dainesi SM, Goldbaum M. Fornecimento de medicamento investigacional após o fim da pesquisa clínica: revisão da literatura e das diretrizes nacionais e internacionais. Rev Assoc Med Bras [Internet]. 2011 [acesso 2 dez 2021];57(6):710-6. DOI: 10.1590/S0104-42302011000600021 https://doi.org/10.1590/S0104-4230201100... ; Dallari; 2015 ⁴³43 Dallari SG. Fornecimento do medicamento pós-estudo em caso de doenças raras: conflito ético. Rev. bioét. (Impr.) [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];23(2):256-66. DOI: 10.1590/1983-80422015232064 https://doi.org/10.1590/1983-80422015232... ; Gelinas e colaboradores; 2019 ³⁶36 Gelinas L, Crawford B, Kelman A, Bierer BE. Relocation of study participants for rare and ultra-rare disease trials: ethics and operations. Contemp Clin Trials [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];84:105812. DOI: 10.1016/j.cct.2019.105812 https://doi.org/10.1016/j.cct.2019.10581... ; Grady; 2005 ⁴⁹49 Grady C. The challenge of assuring continued post-trial access to beneficial treatment. Yale J Health Policy Law Ethics [Internet]. 2005 [acesso 2 dez 2021];5(1): article 15. Disponível: https://bit.ly/3pLiBSJ https://bit.ly/3pLiBSJ... ; Mastroleo; 2016 ⁴²42 Mastroleo I. Post-trail obligations in the Declaration of Helsinki 2013: classification, reconstruction and interpretation. Dev World Bioeth [Internet]. 2016 [acesso 2 dez 2021];16(2):80-90. DOI: 10.1111/dewb.12099 https://doi.org/10.1111/dewb.12099... ; Naud; 2019 ¹⁶16 Naud LM. Doenças ultrarraras e o fornecimento do medicamento pós-estudo. Rev Bras Bioét [Internet]. 2019 [acesso 2 dez 2021];15(e12):1-16. DOI: 10.26512/rbb.v15.2019.22880 https://doi.org/10.26512/rbb.v15.2019.22... ; Silva, Sousa; 2015 ⁷7 Silva EN, Sousa TRV. Avaliação econômica no âmbito das doenças raras: isto é possível? Cad Saúde Pública [Internet]. 2015 [acesso 25 fev 2021];31(3):1-11. DOI: 10.1590/0102-311x00213813 https://doi.org/10.1590/0102-311x0021381... ).
Globalização de ensaios clínicos	Evolução contemporânea dos ensaios clínicos mediante o acesso pós-estudo de drogas órfãs (Boy, Schramm; 2009 ⁴⁸48 Boy R, Schramm FR. Bioética da proteção e tratamento de doenças genéticas raras no Brasil: o caso das doenças de depósito lisossomal. Cad Saúde Pública [Internet]. 2009 [acesso 2 dez 2021];25(6):1276-84. DOI: 10.1590/S0102-311X2009000600010 https://doi.org/10.1590/S0102-311X200900... ; Dainesi, Goldbaum; 2011 ⁴⁶46 Dainesi SM, Goldbaum M. Fornecimento de medicamento investigacional após o fim da pesquisa clínica: revisão da literatura e das diretrizes nacionais e internacionais. Rev Assoc Med Bras [Internet]. 2011 [acesso 2 dez 2021];57(6):710-6. DOI: 10.1590/S0104-42302011000600021 https://doi.org/10.1590/S0104-4230201100... ; Grady; 2005 ⁴⁹49 Grady C. The challenge of assuring continued post-trial access to beneficial treatment. Yale J Health Policy Law Ethics [Internet]. 2005 [acesso 2 dez 2021];5(1): article 15. Disponível: https://bit.ly/3pLiBSJ https://bit.ly/3pLiBSJ... ; Mastroleo; 2016 ⁴²42 Mastroleo I. Post-trail obligations in the Declaration of Helsinki 2013: classification, reconstruction and interpretation. Dev World Bioeth [Internet]. 2016 [acesso 2 dez 2021];16(2):80-90. DOI: 10.1111/dewb.12099 https://doi.org/10.1111/dewb.12099... ; Rosselli, Rueda, Solano; 2012 ⁴⁵45 Rosselli D, Rueda JD, Solano M. Ethical and economic considerations of rare diseases in ethnic minorities: the case of mucopolysaccharidosis VI in Colombia. J Med Ethics [Internet]. 2012 [acesso 2 dez 2021];38(11):699-700. DOI: 10.1136/medethics-2011-100204 https://doi.org/10.1136/medethics-2011-1... ; Silva, Sousa; 2015 ⁷7 Silva EN, Sousa TRV. Avaliação econômica no âmbito das doenças raras: isto é possível? Cad Saúde Pública [Internet]. 2015 [acesso 25 fev 2021];31(3):1-11. DOI: 10.1590/0102-311x00213813 https://doi.org/10.1590/0102-311x0021381... ).
Direito à saúde	Fornecimento pós-estudo de drogas órfãs como direito à saúde (Dallari; 2015 ⁴³43 Dallari SG. Fornecimento do medicamento pós-estudo em caso de doenças raras: conflito ético. Rev. bioét. (Impr.) [Internet]. 2015 [acesso 2 dez 2021];23(2):256-66. DOI: 10.1590/1983-80422015232064 https://doi.org/10.1590/1983-80422015232... ; Rodriguez-Monguio, Spargo, Seoane-Vazquez; 2017 ⁴¹41 Rodriguez-Monguio R, Spargo T, Seoane-Vazquez E. Ethical imperatives of timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients’ health needs? Orphanet J Rare Dis [Internet]. 2017 [acesso 2 dez 2021];12(1):1. DOI: 10.1186/s13023-016-0551-7 https://doi.org/10.1186/s13023-016-0551-... ).

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[1] Correspondência Fernando Hellmann – Departamento de Saúde Pública. Campus Universitário Reitor João David Ferreira Lima, s/n, Trindade CEP 88040-900. Florianópolis/SC, Brasil.