Pesquisa e desenvolvimento de nanomedicamentos: olhar bioético

Resumo

Nanotecnologia é a utilização de materiais na escala nanométrica, em que estes adquirem características próprias. A área de pesquisa e desenvolvimento de novos nanomedicamentos é uma das mais promissoras atualmente, todavia essas partículas necessitam de avaliação particular e ainda não há consenso referente às testagens específicas a serem seguidas, o que dificulta a formação de uma legislação que garanta a segurança e eficácia destes medicamentos, além de um processo de registro mais eficaz. Assim, é necessária uma abordagem bioética da nanotecnologia e sua utilização em medicamentos, visando garantir que o progresso científico não acarrete impactos irreversíveis. Diante dessa problemática, busca-se promover uma discussão nanoética referente ao processo de pesquisa e desenvolvimento de nanomedicamentos, por meio de estudo qualitativo, exploratório-descritivo e de caráter analítico, utilizando revisão bibliográfica, análise documental e dados quantitativos disponíveis como técnicas de pesquisa.

Bioética; Nanotecnologia; Toxicologia; Marcos regulatórios em saúde

Abstract

Nanotechnology consist of using materials at the nanoscale, in which they acquire specific characteristics. Nanodrug research and development is one of the most promising fields today; however, these particles require particular evaluation. Moreover, studies lack consensus on which specific tests to follow, thus hindering the elaboration of legislation that ensure their safety and efficacy, as well as a more effective registration process. Thus, a bioethical approach to nanotechnology and its use in drug development is necessary to ensure scientific progress without irreversible impacts. Given this scenario, this article proposes a nanoethics discussion regarding nanodrug research and development by means of a qualitative, exploratory and descriptive analysis, based on literature review, documental analysis and quantitative data available.

Bioethics; Nanotechnology; Toxicology; Regulatory frameworks for health

Resumen

La nanotecnología utiliza materiales nanométricos, en que estos adquieren características propias. El área de investigación y desarrollo de nuevas nanomedicinas es una de las más prometedoras en la actualidad, sin embargo, estas partículas requieren de una evaluación particular y aún no existe consenso en cuanto a las pruebas específicas que seguir, lo que dificulta establecer una legislación que garantice la seguridad y eficacia de estos medicamentos, además de un proceso de registro más efectivo. Por lo tanto, se necesita un enfoque bioético de la nanotecnología y su uso en medicamentos para garantizar que el avance científico no tenga impactos irreversibles. Ante esta problemática, se pretende promover el debate sobre la nanoética en el proceso de investigación y desarrollo de nanomedicinas a partir de un estudio cualitativo, exploratorio-descriptivo y analítico, que utiliza como técnicas de investigación la revisión bibliográfica, el análisis de documentos y los datos cuantitativos disponibles.

Bioética; Nanotecnología; Toxicología; Marcos reguladores en salud

As nanopartículas (NP) são materiais localizados na escala nanométrica que apresentam propriedades químicas, físicas e biológicas e/ou comportamentais distintas daquelas encontradas nos mesmos materiais em macroescalas. Um dos principais campos de aplicação dos nanomateriais é a área farmacêutica, em que essa tecnologia possibilita novas formulações de liberações controladas utilizando nanocarreadores, gerando uma nova classe de medicamentos, denominada nanomedicamentos ¹ - ³ .

Pereira e Binsfeld ⁴ definem nanomedicamentos como qualquer substância ou combinação de substâncias com propriedades físico-químicas distintas utilizada para fins profiláticos, curativos, paliativos ou diagnósticos. Trata-se da forma farmacêutica terminada que contém um fármaco em nanoescala ou associado a um nanoadjuvante com ação farmacológica específica visando modular funções metabólicas ou fisiológicas ⁴ .

O processo de pesquisa e desenvolvimento (P&D) de um novo medicamento deve estar pautado na garantia de eficácia e segurança. Para tanto, os esforços científicos e recursos empregados devem atender ao rigor metodológico e aos princípios envolvidos nesses estudos clínicos ⁵ .

Tendo como base a legislação sanitária, os ensaios clínicos são divididos em quatro etapas: na primeira, conhecida como etapa de pesquisa, seleciona-se o alvo molecular de determinada patologia e, então, faz-se o desenho molecular racional com base na química medicinal, em que seus ligantes têm maior afinidade com o alvo eleito, passando por testes farmacológicos in vitro e in vivo , culminando na descoberta de um novo composto protótipo e, posteriormente, em sua otimização ⁶ .

Na sequência, prossegue-se para a etapa de desenvolvimento, dividida em fase inicial – de ensaios pré-clínicos com o composto protótipo, abrangendo os testes toxicológicos – e fase tardia, que compreende os estudos clínicos em humanos, divididos em fase I, fase II, fase III e fase IV ⁶ .

A etapa pré-clínica tem como objetivo avaliar o composto candidato a fármaco, trazendo os métodos utilizados na pesquisa, os animais utilizados, os testes laboratoriais empregados e os dados obtidos referentes a sua farmacodinâmica, farmacocinética, margem terapêutica e toxicologia. Por fim, há uma discussão referente à relevância desses resultados diante dos efeitos terapêuticos desejados e possíveis efeitos adversos, para que, assim, seja possível avançar para a fase clínica ⁷ .

Para avaliar a toxicidade na fase pré-clínica, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), em seu Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessário ao desenvolvimento de medicamentos , lista os ensaios a que devem ser submetidos os novos compostos, para que, em caso de aprovação, possam prosseguir para as demais etapas de P&D. Todavia, não indica nenhum teste específico para medicamentos de base nanotecnológica. A Anvisa recomenda ainda que, havendo possibilidade, os testes in vivo sejam substituídos por testes in vitro , desde que validados e aceitos internacionalmente ⁸ , ⁹ .

Por fim, há a etapa regulatória, em que ocorre o registro do novo composto pelo órgão de regulação de cada país – como a Anvisa, Food and Drug Administration (FDA) ou European Medicines Agency (EMA). Após o registro, o protótipo, agora já como medicamento, entra em sua etapa de comercialização, com concomitante avaliação da farmacovigilância (vigilância pós-comercialização) do novo fármaco, em que se devem relatar os efeitos adversos (EA) decorrentes do uso desse medicamento ⁶ .

Os nanomedicamentos têm como objetivo gerar grandes benefícios, como diminuição de EA e da dose empregada, o que possibilita melhor adesão ao tratamento ¹⁰ , ¹¹ , além da liberação modificada do fármaco ⁴ , ⁹ . Contudo, há características que tornam os nanomateriais muito atrativos para a área de P&D, ao mesmo tempo que podem gerar preocupação e desconfiança, já que suas características intrínsecas desconhecidas podem causar danos irreversíveis à saúde e ao meio ¹² , ¹³ .

Diversos estudos apontam que as NP podem apresentar riscos à saúde, devido à potencial atividade citotóxica, genotóxica e teratogênica. Isso ocorre em razão de sua metabolização no organismo e da permeação nas células, além de sua capacidade de interagir com as biomoléculas do organismo, causando diversos tipos de reações, conforme o local em que ocorre essa ação. Ademais, essas partículas podem acarretar a produção de espécies reativas de oxigênio e de neurotoxicidade, por atravessarem a barreira hematoencefálica, além de modular o metabolismo e modificar as funções e estruturas das células ¹³ - ¹⁶ .

Apesar da grande preocupação com o controle da utilização de NP e das diversas indagações a respeito de sua toxicidade e de suas peculiaridades, a produção e padronização de testes toxicológicos são insuficientes para que se avaliem as possíveis consequências que as NP possam causar tanto ao ser humano como ao meio ambiente ¹⁷ .

Diante disso, a nanotoxicologia veio para preencher essa lacuna, visando implementar estudos específicos sobre interação entre as nanoestruturas e os sistemas biológicos e almejando obter uma melhor avaliação da toxicidade nos estudos pré-clínicos no desenvolvimento de novos nanomedicamentos, para que, assim, possa se garantir maior segurança ao paciente ⁹ , ¹⁸ .

Nanotoxicologia

O impacto das NP no ser humano depende de vários fatores e das propriedades que estas apresentam, como tamanho, massa, composição química e superfície, além da maneira como ocorre a agregação dessas NP. O modo como elas penetram o corpo (através da pele, por inalação ou por via oral) também gera diversos impactos ¹⁸ - ²⁰ .

Uma das maiores problemáticas da nanotecnologia é a falta de padronização de ensaios para avaliar a segurança dos nanomedicamentos, visto que há inúmeras diferenças apresentadas por tais compostos no que tange às macromoléculas, para as quais já há uma série de testes padronizados ⁸ , ²¹ .

Essa falta de respostas sobre as nanotecnologias deve-se, também, ao fato de ser uma ciência ainda em desenvolvimento, caracterizada, até o cenário atual, por apresentar mais incertezas do que respostas concretas ²² , ²³ .

Além da ausência de respostas sobre a toxicologia de nanomateriais e do fato de estes terem aplicações em diversas áreas, é necessário desenvolver métodos de pesquisa e testes alternativos que possibilitem avaliar melhor os possíveis impactos dessa tecnologia. Esses testes, dadas as inúmeras aplicações da nanotecnologia, devem ser capazes de avaliar as diversas propriedades de cada NP, a toxicidade das vias de exposição a estas e suas formas de eliminação. A avaliação individual e específica de cada material é necessária para determinar o risco decorrente de seu uso ¹⁷ .

No que diz respeito a sua aplicação na área farmacêutica, os riscos apresentados pela nanotecnologia devem ser analisados com prudência e antecedência, de modo a evitar possíveis problemas que futuramente possam tornar-se irreversíveis para as gerações futuras ⁹ , ²⁴ .

Novos nanomedicamentos

Nanotoxicologia aplicada ao processo de pesquisa e desenvolvimento

Na P&D de novos nanomedicamentos avaliam-se as interações entre as nanoestruturas e os sistemas biológicos, em busca de respostas sobre a toxicidade desses novos nanocompostos na fase pré-clínica de desenvolvimento, o que garante maior segurança na utilização dos nanomedicamentos nas diferentes fases clínicas ¹⁸ , ²⁵ .

Após adentrar um sistema biológico, a toxicidade de NP deve-se, em grande parte, às alterações em suas propriedades físico-químicas, adquiridas após contato com fluidos biológicos, podendo haver alterações de tamanho, carga, superfície química, dado que a via de administração também é um fator importante nessas mudanças de características, e isso representa uma das principais problemáticas relacionadas às NP ²⁶ , ²⁷ . Além dessas dificuldades, a comparação entre NP que têm propriedades físico-químicas semelhantes acaba por apresentar discrepâncias significativas ¹ , ² .

Conforme suas características intrínsecas, as NP têm uma “identidade sintética”, que descreve suas características-padrão ao serem fabricadas; porém, adquirem uma “identidade biológica” ao adentrarem um organismo vivo. Além disso, a falta de métodos adequados e a complexidade dessa avaliação tornam difícil predizer se o nanomedicamento conseguirá superar as barreiras físicas e fisiológicas do organismo, alcançando seu alvo terapêutico ²⁶ .

Os estudos realizados na fase pré-clínica do processo de P&D de medicamentos são necessários para avançar o desenvolvimento do novo composto e justificar a pesquisa em humanos; porém, em razão das peculiaridades apresentadas pelas NP, o comportamento exato de um nanomedicamento em um sistema vivo ainda não pode ser compreendido com clareza ²⁶ , ²⁷ .

Além do contexto toxicológico, é necessária uma abordagem bioética, considerando a política de testagem animal de Russell e Burch ²⁸ , conhecida como política dos 3Rs – replacement , reduction e refinement (substituir, reduzir e refinar) –, em que se busca uma melhor utilização de modelos alternativos para os ensaios dos efeitos necessários no processo de P&D. No caso das NP, ao elaborar ferramentas para ensaios in vitro , in silico e ex vivo , propicia-se uma redução na utilização de modelos animais, além de refinamento dos resultados obtidos ⁸ , ²⁷ .

Nesse sentido, são necessárias simulações in silico , a fim de prever a captação de NP in vitro , deduzindo-se sua distribuição intracelular, bem como o comportamento e a eficiência in vivo dessa NP ao ser utilizada como nanocarreador. Esses testes são importantes porque permitem projetar um nanocarreador ideal, contemplando sua farmacocinética, toxicidade e biodistribuição dentro das células e dos tecidos ² .

Têm-se desenvolvido diversos métodos para avaliar as propriedades farmacocinéticas de NP. Porém, existem graus de complexidade elevados para a aplicação destes ²⁶ .

A farmacocinética é caracterizada pelos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (Adme) no organismo. Essas cinéticas podem ser influenciadas pelas propriedades físico-químicas das NP, incluindo tamanho de partícula, composição, morfologia, carga, superfície e estabilidade. O tamanho do agente terapêutico influencia principalmente a farmacocinética, pois determina a quantidade de moléculas e a absorção do fármaco na superfície da nanoentidade. Do mesmo modo, a composição química e físico-química da partícula controla a atividade da substância química, que, por sua vez, influencia a farmacocinética da droga ¹ .

Diversos estudos buscam avaliar e comparar a cinética e a toxicidade de NP, utilizando sistemas de avaliação que consistem em células cultivadas in vitro , culturas “organoides” em três dimensões (3D) que imitam estruturas de tecido ou órgãos de diversos sistemas animais in vivo . Contudo, apesar de apresentarem diversas vantagens, importantes resultados, e demonstrarem uma boa correlação entre modelos 3D in vitro e in vivo – além de reduzir notavelmente o uso de cobaias animais, considerando questões éticas de testagens em animais –, cada sistema tem suas limitações ² , ²⁶ .

A falta de padrões na área da nanotecnologia acaba por agregar problemas nos testes de toxicidade, pois estes incluem tentativas de comparação entre tipos distintos de NP, protocolos de administração diferentes – tanto in vivo como in vitro –, má escolha ou diferenças na célula escolhida, o que resulta em diferenças na cinética de crescimento ou endocitose e frequente falta de testes de estabilidade nanomaterial ou má escolha de métodos de esterilização, ambos aspectos fundamentais para qualquer produto farmacêutico ¹ , ² .

Diante dessa problemática, a União Europeia tornou a investigação das nanotecnologias um ponto essencial à segurança e à saúde no trabalho e do meio ambiente. Utilizando-se dos poucos dados toxicológicos existentes até o momento, a entidade adotou uma abordagem preventiva às nanotecnologias, diante de possíveis ocorrências de exposição a estas. Em contrapartida, o Instituto Nacional para Segurança e Saúde Ocupacional dos Estados Unidos ²⁹ recomendou reduzir a exposição de trabalhadores a NP até a obtenção de resultados conclusivos ¹⁷ .

O cenário brasileiro referente a testes toxicológicos de NP não difere muito do de outros países: o documento que indica as avaliações toxicológicas a serem feitas na fase pré-clínica, disponibilizado pela Anvisa, não ressalta nenhum teste específico para NP. Essa falta global de ensaios e normativas específicas para avaliar as consequências da atuação das NP tanto para o ser humano como para o meio ambiente é problemática, pois se soma à questão de bioacumulação no descarte desses produtos, alertando para a necessidade de se desenvolverem pesquisas que avaliem esse impacto no longo prazo ¹⁷ .

Apesar de tamanhas incertezas sobre a nanotoxicologia, há no mercado brasileiro diversos medicamentos disponíveis para consumo que já fazem uso da nanotecnologia. Todavia, tais fármacos foram registrados pelo órgão regulatório nacional como medicamentos similares, o que, segundo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 60/2014 ³⁰ , da Anvisa, estaria equivocado, pois estes deveriam ser registrados como novos medicamentos, uma vez que a biodisponibilidade de nanomedicamentos pode ser alterada em relação ao medicamento referência.

Outro fator que prejudica a farmacovigilância é a falta da informação, tanto em bulas como em embalagens, sobre presença e/ou tipo de nanotecnologia empregado na composição de cada medicamento, o que pode dificultar o controle de possíveis EA ¹¹ , ³⁰ .

Nanoética

Quando novas tecnologias surgem, devem ser analisadas cautelosamente, ponderando os impactos que podem causar na qualidade de vida humana, animal ou vegetal. Essa avaliação deve ser feita observando e estudando sua pertinência, sua prioridade, o quesito eficácia/eficiência/efetividade e seu alcance, visando sempre garantir a justiça social e respeitando a dignidade do ser humano ³¹ .

Em termos de ética, sempre é conveniente recordar a didática distinção proposta por Vázquez ³² , para quem a moral é um conjunto de normas, enquanto a ética é a ciência que tem como objeto a própria moral. A partir dessa perspectiva, a ética não tem caráter normativo; apenas num segundo momento ela pode assumir esse papel, e, mesmo assim, fica circunscrita às grandes linhas de orientação, e não à casuística.

Assim, uma nanoética precisa estar alicerçada nos princípios próprios da bioética e, dado o status quaestionis, ela terá, aqui, um papel muito mais problematizador do que propriamente normativo. Ainda que a bioética avalie e oriente no tocante aos nanomedicamentos, ela ainda precisa se aprofundar, demonstrando a aplicabilidade de seus princípios aos procedimentos específicos que envolvem as NP.

É sempre oportuno recordar que, neste caso em particular, o princípio da não maleficência pode e deve ser aplicado, sem que com isso sejam paralisadas as pesquisas em andamento e, ao mesmo tempo, sem colocar em risco a vida em geral e, em especial, a vida humana.

A nanotecnologia, por sua vez, por apresentar grande potencial de aplicabilidade e lucro para a indústria, vê suas pesquisas e aplicações crescendo em ritmo demasiadamente alto em relação ao conhecimento científico que dela trata. Esse rumo leva a um estado de incerteza sobre o impacto que será gerado futuramente e a um debate sobre a responsabilidade para regulamentar essa tecnologia, o gerenciamento e o destino de seus resíduos ³³ .

Ao analisar a literatura, é possível perceber que há um grande déficit de informações tanto sobre a classificação das NP quanto a respeito de suas questões toxicológicas e experimentações a serem seguidas. É imprescindível, portanto, elaborar um plano de gerenciamento de experimentação para garantir maior eficácia nas testagens de toxicidade de nanoprodutos ³³ .

Para buscar sanar esse déficit de informações acerca das nanotecnologias, o investimento em P&D e a discussão sobre o assunto em âmbito público são imprescindíveis para que se criem métodos de gerenciamento de risco para o emprego de agentes terapêuticos em escala nanométrica ³³ . Deve-se traçar um limiar, concebendo diferentes análises de risco-benefício do agente terapêutico, seguindo quatro etapas essenciais à avaliação do risco tradicional de materiais perigosos: 1) identificação do perigo; 2) avaliação de exposição; 3) avaliação de toxicidade; e 4) caracterização de risco.

Deve-se, também, avaliar o risco de desenvolvimento do produto, o risco de desempenho e a regulamentação ¹ .

Ao utilizar a avaliação de risco tradicional, referente a agentes terapêuticos nanométricos, é preciso estimar toxicidades abrangentes de aquisição de dados, exposições não intencionais, produção de resíduos perigosos e contaminação do suprimento de água ¹ .

Esse contexto abre margem para uma análise bioética da utilização da nanotecnologia pelas pessoas, pois isso impacta todo o planeta, deixando de ser somente de interesse humano. O aumento quantitativo de experimentações resulta no uso de uma grande quantidade de cobaias animais, visando, além da saúde humana, atender ao aporte consumista dos mercados nanotecnológicos ³³ .

Todavia, os interesses de mercado jamais deveriam sobrepor-se à vida. Neste ponto, entra em discussão, em primeiro lugar, a questão da dignidade universal da vida humana. Trata-se de princípio inalienável e inviolável, que deve estar acima de qualquer outro objetivo, conforme preconiza a Declaração Universal dos Direitos Humanos , em seu art. 1º: Todos os seres humanos nascem livres e iguais em dignidade e direitos. Dotados de razão e consciência, devem agir uns para com os outros em espírito de fraternidade ³⁴ .

O reconhecimento da igualdade universal de direitos é aparentemente simples. Porém, qual é o princípio que deve guiar as ações humanas para que, no dia a dia, não se deixe de lado a dignidade de todos? Immanuel Kant, um dos maiores filósofos que a humanidade conheceu, formalizou esse princípio, que pode servir como guia: age de modo que trates a humanidade, tanto na tua pessoa, quanto na pessoa de qualquer outro, sempre e simultaneamente como fim e nunca simplesmente como meio ³⁵ . Em outras palavras: pessoas têm valor, e as coisas, preço. E essa relação nunca deveria ser invertida.

Com isso em mente, é preciso agir com cautela a fim de impedir que essa incerteza científica acarrete danos irreversíveis à humanidade no futuro, como já alertou Hans Jonas ³⁶ . Assim, torna-se inevitável a adoção do princípio da precaução, uma vez que este tem como objetivo garantir e/ou preservar os direitos básicos voltados à preservação da vida sem que o desenvolvimento tecnológico seja interrompido ⁹ .

Com a adoção do princípio da precaução, uma avaliação mais detalhada e rigorosa acerca dos riscos contidos na exposição a NP é conduzida, colocando em pauta todo o cenário em que se está inserido. É necessária uma legislação que regule as atividades que utilizam nanotecnologia, com o intuito de minimizar os riscos atrelados ao ser humano e ao meio ambiente, devendo, em determinados momentos, retardar ou até mesmo proibir práticas relacionadas à nanotecnologia que possam causar danos irreversíveis futuramente ³⁷ .

Contudo, órgãos regulatórios de todo o mundo, responsáveis pelo registro e monitoramento dos medicamentos, encontram dificuldades relacionadas à insuficiência ou à incerteza de informações científicas. Ao inserir a política do princípio da precaução na tomada de decisões regulatórias no campo da saúde, seria prudente controlar o uso de nanomedicamentos até que se obtenham resultados específicos que comprovem sua segurança, avaliando o possível custo-benefício de sua utilização, visando proteger o paciente e o meio ambiente. É preciso reduzir os níveis de risco a padrões aceitáveis, mesmo não sendo possível reduzi-los a zero ¹¹ .

Considerações finais

A nanotecnologia está em processo de desenvolvimento e, por isso, há muitas incertezas acerca dos impactos de longo prazo sobre o ser humano e o meio ambiente. No que tange ao uso da nanotecnologia no processo de P&D de novos nanomedicamentos, até o presente momento não há informações científicas suficientes que garantam sua utilização segura, bem como sua efetividade; essa escassez de provas é um empecilho que acaba por dificultar a criação de legislações que regulamentem a produção, definam o registro e indiquem os processos de avaliação pré-clínicos e clínicos a serem realizados nas etapas de desenvolvimento de um nanomedicamento.

Essas dificuldades referentes à utilização e à segurança das NP estão distribuídas ao redor do globo, o que acarreta grande incerteza quanto à nanotecnologia. A ciência ainda não foi capaz de fornecer respostas suficientes que garantam a integridade humana e do meio ambiente, corroborando a necessidade de uma abordagem bioética sobre a inserção dessa tecnologia no processo de P&D de nanomedicamentos, visando prevenir a ocorrência de possíveis efeitos deletérios irreversíveis para a sociedade.

Nesse contexto, é possível observar que, no presente momento, vive-se em uma sociedade de risco, que requer a adoção do princípio da precaução a fim de se obter uma análise mais rigorosa e detalhada do emprego da nanotecnologia e, assim, minimizar os riscos atrelados à sua utilização, visando garantir e/ou manter os direitos básicos voltados à preservação da vida sem interromper o desenvolvimento tecnológico.

Apesar de a nanotecnologia ser uma área promissora, principalmente quando voltada à área da saúde e ao desenvolvimento de novos fármacos, deve-se ter cautela em sua utilização até que a ciência possa desvendar as lacunas atreladas a suas peculiaridades, as quais, em certos momentos, causam euforia, na medida em que apresentam ampla gama de utilização e/ou inovação, dadas as suas características únicas, e, em contrapartida, provocam sentimento de preocupação, pelo fato de os nanomateriais gerarem mais dúvidas do que respostas.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Maio 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  9 Jul 2021
• Revisado
  19 Ago 2022
• Aceito
  4 Jan 2023