Bioética e medicina personalizada no envelhecimento: explorando complexidades

Resumo

A medicina personalizada surgiu como uma abordagem promissora para fornecer tratamentos exclusivos e personalizados para doenças usando ferramentas genômicas. No campo dos estudos do envelhecimento, a medicina personalizada tem grande potencial para transformar o tratamento e a prevenção de doenças associadas à idade e relacionadas à nutrigenômica e à farmacogenômica. No entanto, o uso de dados genômicos na medicina personalizada levanta preocupações bioéticas significativas, incluindo questões como privacidade, consentimento, equidade e potencial uso indevido de dados genômicos para fins discriminatórios. Portanto, é crucial considerar cuidadosamente os aspectos biomédicos, sociais e éticos da medicina personalizada no contexto de condições relacionadas à idade. Esta revisão tem o objetivo de explorar os principais aspectos da medicina personalizada concernentes a doenças relacionadas à idade nos dados farmacogenômicos e nutrigenômicos, abordando as preocupações bioéticas envolvidas no uso desses dados.

Envelhecimento; Bioética; Farmacogenética; Medicina concierge; Nutrigenômica

Abstract

Concierge medicine emerged as a promising approach to offer exclusive and personalized treatments using genomic tools. In aging studies, concierge medicine has the potential to transform the treatment and prevention of age-associated and related diseases through pharmacogenetics and nutrigenomics; however, its use of genomic data raises important bioethical concerns, including privacy, consent, equity issues and potential misuse of these data for discriminatory purposes. Hence, careful consideration should be given to the biomedical, social, and ethical aspects of concierge medicine in aging contexts. Our review explores the main aspects of age-related pharmacogenetics and nutrigenomics data in concierge medicine, discussing the bioethical concerns involved in its use.

Aging; Bioethics; Pharmacogenetics; Concierge medicine; Nutrigenomics

Resumen

La medicina personalizada surgió como un enfoque prometedor con el fin de proporcionar tratamientos únicos y personalizados a enfermedades utilizando herramientas genómicas. En los estudios de envejecimiento, la medicina personalizada puede transformar el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas a la edad y relacionadas con la nutrigenómica y la farmacogenómica. Sin embargo, el uso de datos genómicos en medicina personalizada plantea importantes preocupaciones bioéticas, incluidos temas como la privacidad, el consentimiento, la equidad y el posible uso indebido de los datos genómicos con fines discriminatorios. Así, es fundamental ponderar cuidadosamente los aspectos biomédicos, sociales y éticos de la medicina personalizada en el contexto de las afecciones relacionadas con la edad. Esta revisión pretende explorar los principales aspectos de la medicina personalizada sobre las enfermedades relacionadas con la edad en los datos farmacogenómicos y nutrigenómicos al abordar las preocupaciones bioéticas involucradas en el uso de estos datos.

Envejecimiento; Bioética; Farmacogenética; Consejería médica; Nutrigenómica

A medicina personalizada é um método que utiliza genômica e biotecnologia para desenvolver planos de tratamento individualizados para pacientes com base em suas informações genéticas, bem como informações genômicas, como RNA, proteínas e metabólitos ¹ . Em definição mais ampla, trata-se de um modelo de saúde que incorpora os princípios de predição, personalização, prevenção e participação, também conhecido como medicina P4 ² .

O uso de dados genômicos como base para a medicina personalizada levanta questões sobre privacidade, consentimento e equidade. Há também preocupações sobre o potencial uso indevido desses dados para fins discriminatórios. Portanto, é importante considerar cuidadosamente os aspectos biomédicos, sociais e éticos da medicina personalizada no contexto de condições relacionadas à idade.

O campo da medicina passou por uma transformação: o foco mudou do tratamento de doenças para a promoção do bem-estar, o que significa priorizar prevenção em vez de tratamento. Essa mudança de paradigma envolve a utilização de informações personalizadas do paciente para implementar medidas proativas que previnam doenças antes que elas surjam, enfatizando assim uma abordagem mais abrangente e individualizada dos cuidados de saúde ³ .

Para uma maior promoção da saúde entre os idosos, várias áreas, como nutrigenômica e farmacogenômica, têm sido ativamente desenvolvidas ⁴ - ⁷ . Esses campos visam aprofundar a compreensão das necessidades específicas dos pacientes idosos e criar intervenções direcionadas para melhorar sua saúde e prevenir doenças relacionadas à idade (DRI).

Apesar dos benefícios potenciais da utilização de dados genéticos para desenvolver planos necessários de tratamento e prevenção, existem várias preocupações – especialmente quanto a privacidade, preconceito e resistência aos custos do tratamento ⁸ . Para que haja disponibilidade de dados genéticos, é preciso enfrentar os desafios de armazenamento, compartilhamento e proteção dessas informações. Há também o risco de que indivíduos enfrentem discriminação com base em suas informações genéticas. Além disso, pode haver relutância de prestadores de cuidados de saúde ou companhias de seguros em cobrir custos de tratamento com base em informações genéticas.

Essas preocupações evidenciam a necessidade de diretrizes e políticas éticas que equilibrem benefícios potenciais da medicina personalizada com proteção da privacidade e dos direitos do paciente. Esta revisão se concentra nas questões mencionadas e em seu impacto sobre o tratamento de pacientes com DRI. Além disso, examinará as complexidades bioéticas inerentes aos campos supramencionados. O objetivo é fornecer uma visão abrangente desses campos emergentes e seus potenciais benefícios e desafios, bem como as considerações éticas implicadas na medicina personalizada para o atendimento do paciente idoso.

Envelhecimento e doenças relacionadas

Embora o envelhecimento seja um processo complexo, que envolve muitos fatores, ele é definido, de modo geral, como o declínio gradual e irreversível da função fisiológica ⁹ , ¹⁰ . As mudanças podem afetar vários âmbitos do corpo, incluindo a função celular, o metabolismo e a função dos órgãos ¹¹ . Os mecanismos subjacentes ao envelhecimento ainda não são totalmente compreendidos, mas provavelmente envolvem uma combinação de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida.

O impacto do envelhecimento ocasiona um risco aumentado de DRI, como doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas e câncer, o que coloca também um desafio significativo para a estabilidade social e econômica.

Doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (DA), estão fortemente associadas ao envelhecimento. As características da DA abrangem a presença de placas amiloides fora da célula, emaranhados neurofibrilares (NFT) dentro da célula e a hiperfosforilação da proteína Tau ¹² . O envelhecimento cerebral é caracterizado por ambiente pró-inflamatório, sinalização alterada e acúmulo de glia senescente ¹³ .

No caso da DA, as principais células fagocíticas no cérebro, micróglia, têm suas habilidades neuroprotetoras prejudicadas, e ocorre neuroinflamação de baixo grau ¹³ , ¹⁴ . A presença de astrócitos reativos e a diminuição do número de células-tronco neurais e da capacidade de neurogênese também estão associadas a doenças neurodegenerativas.

As células senescentes se acumulam com o envelhecimento e podem contribuir para o desenvolvimento e progressão do câncer, promovendo um estado inflamatório por meio da expressão do fenótipo secretor associado a senescência (SASP) ¹⁵ . As vias de sinalização NF-κB e p38MAPK estão envolvidas na liberação de SASP, que pode promover a invasão de células cancerígenas e a transição epitelial-mesenquimal (EMT) ¹⁶ .

Modificações epigenéticas foram identificadas como principais contribuintes para o desenvolvimento e progressão do câncer. Padrões aberrantes de metilação do DNA frequentemente vistos no envelhecimento, como a hipermetilação dos genes p21 ^WAF1 e p16 ^INK4a , podem impulsionar o desenvolvimento de câncer ¹⁷ . Modificações de histona, incluindo perdas na acetilação e metilação de histona, são frequentemente observadas em células cancerígenas. O papel das histonas desacetilases (HDAC) no desenvolvimento e progressão do câncer está bem estabelecido. Além disso, as HDAC estão intimamente ligadas à progressão e ao prognóstico de vários tipos de câncer, incluindo urogenital, reprodutivo e gastrointestinal ¹⁸ .

O envelhecimento afeta significativamente o sistema cardiovascular, aumentando a prevalência de doenças cardiovasculares (DCV), como hipertensão, aterosclerose, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Os tecidos cardiovasculares sofrem alterações patológicas com o envelhecimento, resultando em hipertrofia, alteração da função diastólica do ventrículo esquerdo (VE), redução da capacidade de reserva sistólica do VE, aumento da rigidez arterial e comprometimento da função endotelial ¹⁹ .

Na última década, o campo de estudos sobre o envelhecimento apresentou uma nova hipótese: uma dieta altamente calórica sem exercício pode ter efeitos prejudiciais, inibindo a expressão de “genes de longevidade” que facilitam as defesas celulares contra o envelhecimento e DRI ²⁰ . Essa visão faz oposição à tese tradicional de que DCV resultam do acúmulo de ácidos graxos e colesterol nos tecidos, estimulando a produção de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio (ROS) ²¹ .

As alterações metabólicas e sistêmicas são consequências conhecidas do processo de envelhecimento. Dentre essas alterações, a disfunção do tecido adiposo (TA) é característica significativa, resultando em resistência à insulina e inflamação crônica, além de um risco elevado de obesidade e diabetes tipo 2 (DM2) ²² . Estudos sugerem que os eventos moleculares e celulares que contribuem para o dano relacionado à idade do TA começam no TA subcutâneo devido à função reduzida das células apresentadoras de antígenos residentes (APC), aumento da inflamação e acúmulo de células senescentes ²² , ²³ .

Além disso, os indivíduos com DM2 frequentemente exibem uma carga elevada de células senescentes em seu TA, como evidenciado pelo aumento dos níveis de expressão de marcadores como SA-β-gal, p53, p21 e componentes SASP pró-inflamatórios, incluindo IL-1α, IL-1β, IL-6 e TNF-α ²⁴ . A hipometilação relacionada à senescência é observada principalmente em genes que têm expressão reduzida em células em proliferação, mas expressão elevada em células senescentes. Isso inclui genes que codificam alvos p53, p21 e p16, bem como os dois componentes pró-inflamatórios primários do SASP, IL-6 e IL-8 ¹⁵ , ²⁵ .

A inflamação crônica estéril desencadeada por envelhecimento e obesidade pode levar a um ciclo vicioso entre a senescência e a hipometilação do DNA ²² .

Medicina personalizada e doenças relacionadas ao envelhecimento

Nutrigenômica

A nutrigenômica estuda os nutrientes e as estruturas alimentares capazes de atuar na expressão de genes, entendendo como diferentes nutrientes e padrões alimentares interagem com o DNA de um indivíduo, afetando sua saúde e o processo de envelhecimento. Essa abordagem tem o potencial de fornecer recomendações e intervenções dietéticas personalizadas com base na composição genética de um indivíduo para prevenir DRI e promover o envelhecimento saudável ²⁶ .

O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) pode contribuir parcialmente para variações nas respostas individuais aos componentes alimentares bioativos. Por exemplo, Zeisel ²⁷ , ao investigar SNP que alteram o risco de desenvolver disfunção orgânica devido à baixa ingestão de colina, demonstrou que mulheres na pré-menopausa que carregam um SNP comum (metilenotetra-hidrofolato desidrogenase MTHFD1-G1958A) são 15 vezes mais suscetíveis a exibir sintomas de deficiência de colina do que indivíduos sem esse SNP quando em uma dieta baixa em colina ²⁷ .

Além disso, há uma correlação entre risco de câncer de mama e certas variantes genéticas que controlam o metabolismo da homocisteína, como metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) e metionina sintase (MTR). Esta correlação é particularmente forte em indivíduos que têm menor ingestão de folato, vitamina B6 e vitamina B12 ²⁸ .

Os alimentos podem influenciar a expressão de genes e vias de sinalização envolvidas no DM2 e no câncer. Demonstrou-se que a naringina, um composto abundante em frutas cítricas e alguns vegetais, melhora a função das células β e reduz a resistência à insulina, agindo assim como um potente agente hipoglicêmico por meio da interação genética, aumentando a atividade dos receptores ativados pelo proliferador de peroxissoma (PPAR-γ).

Por outro lado, descobriu-se que a biotina, que é encontrada em várias fontes de alimentos, como espinafre, ovos, batata-doce e amêndoas, aumenta a secreção de insulina e a função das ilhotas por meio da interação genética, sinalizando um aumento na atividade da Forkhead Box A2 (FOXA2), HNF-4α, um fator de transcrição nuclear e canal de cálcio neuroendócrino/tipo cerebral, subunidade alfa-1 (CACNA1D). Essas descobertas sugerem que compostos bioativos específicos em alimentos podem desempenhar um papel significativo na regulação da expressão de genes relacionados à DM2, mostrando como os compostos alimentares estão relacionados à expressão e modulação gênica.

Verificou-se que a restrição calórica (RC) aumenta a expectativa de vida em vários organismos, como humanos, camundongos e primatas não humanos ²⁹ - ³¹ . Isso pode se dever à indução de sirtuínas, especialmente a sirtuína 1 (SIRT1) ³² . A ativação de SIRT1 e HDAC1 por restrição calórica induz efeitos de desacetilação que resultam em alterações na expressão gênica de genes-chave do envelhecimento, incluindo p53, Foxo, Ku70, PGC-1a e p16 INK4a ³³ . A diminuição na expressão gênica de p16 ^INK4a resultante da ativação de SIRT1 por CR contribui para o atraso do processo de envelhecimento e a extensão da vida útil, uma vez que p16 ^INK4a é um inibidor de quinase dependente de ciclina ligado à regulação da senescência celular ³⁴ .

Foi relatado que a RC induz mecanismos de defesa do estresse, especialmente aqueles relacionados à desintoxicação de espécies reativas de oxigênio (ERO) em roedores, fator de risco para câncer e DCV ³⁵ . Devido a isso, a RC tem sido associada a uma redução na incidência de DRI ³⁶ . Portanto, é importante manter um peso saudável e evitar a ingestão excessiva de calorias ⁴ . Essa abordagem destaca o potencial da nutrição para intervir na genômica, sendo a RC uma estratégia possível para promover o envelhecimento saudável.

O modelo Drosophila foi empregado em um estudo para rastrear, de maneira econômica e rápida, compostos potencialmente bioativos e seus efeitos sobre fatores relacionados ao envelhecimento, incluindo vida útil e estresse oxidativo. Evangelakou e colaboradores ³⁷ forneceram exemplos de compostos bioativos, como polifenóis, flavonoides e ácidos graxos ômega-3, que demonstraram impactar as vias relacionadas ao envelhecimento no modelo Drosophila ³⁸ , ³⁹ . Também observaram o potencial de combinar intervenções dietéticas com exercícios ou tratamentos farmacológicos, para promover o envelhecimento saudável.

Esses dados destacam como a nutrigenômica impacta a saúde do idoso e o desenvolvimento de planos nutricionais personalizados. No entanto, a nutrigenômica é um campo complexo, e a interpretação dos dados genéticos requer conhecimento e experiência especializados. Portanto, existe o risco de que os indivíduos recebam informações imprecisas ou enganosas, o que poderia afetar negativamente sua saúde. É importante garantir que os indivíduos tenham acesso a informações precisas e confiáveis, com profissionais que possam ajudá-los a interpretar e aplicar as informações corretamente.

Além disso, há uma necessidade de considerar o potencial de viés social e cultural no desenvolvimento de planos de nutrição personalizados. A composição genética de um indivíduo é moldada por fatores genéticos e ambientais, inclusive culturais e sociais. Assim, planos nutricionais personalizados podem ser tendenciosos em relação a certas culturas ou grupos sociais. Por isso, é importante garantir que os planos nutricionais personalizados sejam desenvolvidos de maneira culturalmente sensível e inclusiva.

Farmacogenômica

A medicina de precisão está avançando por meio da farmacogenômica (PGx), que envolve a personalização da seleção e dosagem de medicamentos com base nas características genéticas de um paciente. Os médicos expressaram entusiasmo por várias vantagens potenciais do teste PGx, como fornecer orientação sobre o início de novos medicamentos, facilitar a tomada de decisão compartilhada e minimizar o processo de tentativa e erro de encontrar um regime de tratamento adequado. Essas vantagens são particularmente valiosas para pacientes idosos com comorbidades e polifarmácia ⁴⁰ .

Além de variações genéticas e mudanças na metilação do DNA e na estrutura da cromatina, os microRNA (miRNA), uma família de pequenos RNA não codificantes (geralmente de 20 a 24 nucleotídeos de comprimento), estão envolvidos na regulação da tradução de proteínas com um mecanismo altamente preciso que ajusta a expressão gênica em diferentes tecidos e células ⁴¹ . Isso torna os miRNA moduladores epigenéticos cruciais, que influenciam as redes reguladoras de genes envolvidas na absorção, metabolismo e disposição de drogas. Os miRNA têm se mostrado promissores para servir como alvo terapêutico.

Em estudo para identificar potenciais medicamentos de precisão para pacientes com câncer de mama, Xu e colaboradores ⁴² analisaram a diafonia entre diferentes vias de risco mediadas por miRNA. Usando ferramentas de bioinformática para analisar a expressão gênica e os alvos de miRNA no câncer de mama, eles foram capazes de identificar vários miRNA que estavam envolvidos na regulação das vias de risco e poderiam ser alvos potenciais para tratamentos com drogas. Isso forneceu insights sobre os mecanismos moleculares do câncer de mama, cuja incidência aumenta com o envelhecimento, e sugeriu uma nova abordagem para tratamentos personalizados.

Usado para tratar várias condições cardiovasculares, a varfarina é um anticoagulante oral afetado pelo SNP nos genes CYP2C9 e VKORC1. CYP2C9 é responsável pelo metabolismo e eliminação da S-varfarina e pertence à superfamília do citocromo P450. VKORC1 codifica um alvo de varfarina, complexo de epóxido redutase de vitamina K subunidade 1. O conhecimento do SNP nesses genes cria a possibilidade de tratamento personalizado com varfarina para oferecer benefícios significativos e eficiência para pacientes cardiovasculares. Vale ressaltar que a maioria dos participantes deste estudo era idosa, destacando a contribuição da farmacogenômica para a saúde do idoso ⁴³ .

O gene APOE4 está associado a um risco aumentado de DA, mas sua influência na eficácia dos medicamentos ainda não está clara. Enquanto estudos iniciais sugeriram eficácia reduzida em portadores de APOEE4, estudos posteriores relataram resultados conflitantes para inibidores da colinesterase, como tacrina, donepezil, galantamina e rivastigmina ⁴⁴ - ⁴⁷ . Associações entre polimorfismo na acetilcolinesterase, colina acetiltransferase e CYP2D6, assim como respostas diferenciais ao tratamento, também foram avaliadas ⁴⁸ , mas os estudos sobre reações adversas medicamentosas são limitados a danos hepáticos induzidos por tacrina. A abordagem GPx pode ajudar a fornecer uma melhor escolha no tratamento adequado para pacientes com Alzheimer.

Entre os aspectos da bioética envolvidos na GPx, é importante destacar considerações e princípios envolvidos no uso de informação genética para embasar decisões de tratamento medicamentoso. Por exemplo, os pacientes podem ter preocupações sobre privacidade e confidencialidade de suas informações genéticas ou podem se sentir pressionados a se submeter a testes ou tratamento com base em seu perfil genético. Além disso, o custo de testes farmacogenômicos e medicina personalizada poderia ampliar a lacuna entre ricos e pobres. Existe também o risco de acesso desigual a cuidados de saúde e tratamento, particularmente para comunidades marginalizadas, que podem não ter acesso às mais recentes tecnologias farmacogenômicas.

Considerações finais

A medicina personalizada trouxe grande esperança para prevenção e tratamento de DRI, sendo a nutrigenômica e a farmacogenômica componentes importantes dessa abordagem. No entanto, existem várias preocupações bioéticas em torno do uso de dados genômicos para medicina personalizada em estudos de envelhecimento que precisam ser abordadas. Uma das principais preocupações é a privacidade dos dados genômicos.

Os pacientes podem hesitar em se submeter a testes genéticos por medo de discriminação com base em sua predisposição genética para certas doenças. Por exemplo, um indivíduo com alto risco de desenvolver DA pode enfrentar discriminação no local de trabalho ou por companhias de seguros. É importante garantir que pacientes tenham controle sobre seus dados genômicos e que medidas estejam em vigor para proteger sua privacidade.

Em conclusão, os campos da nutrigenômica e da farmacogenômica são uma grande promessa para a medicina personalizada em DRI. A nutrigenômica pode fornecer insights sobre as necessidades nutricionais únicas de um indivíduo e como elas podem ser impactadas por sua composição genética, enquanto a farmacogenômica pode orientar a seleção e a dosagem personalizadas de medicamentos com base nas características genéticas.

No entanto, o uso de dados genômicos na medicina personalizada levanta preocupações bioéticas significativas. Há uma necessidade de maior educação e conscientização em torno das implicações éticas da medicina personalizada, tanto para profissionais de saúde quanto para pacientes. É importante garantir que os pacientes tenham uma compreensão completa dos riscos e benefícios e que possam tomar decisões informadas sobre seus cuidados.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Out 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  4 Maio 2023
• Revisado
  5 Jul 2023
• Aceito
  21 Jul 2023