Biomarcadores salivares na avaliação da dor: revisão integrativa

Identificar os principais biomarcadores salivares descritos, assim como as técnicas empregadas para coleta das amostras de saliva, em estudos relacionados à avaliação da dor em pacientes submetidos a procedimentos dolorosos ou portadores de patologias dolorosas.

Métodos

Revisão integrativa da literatura, realizada pelas buscas bibliográficas nas bases Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), MEDLINE/PubMed, CINAHL e EMBASE, com recorte temporal de 2009 a 2019 e período de coleta de dados entre outubro e novembro de 2019. Foram utilizados Descritores em Saúde (DeCs)e Medical SubjectHeadings (MeSH), para responder à pergunta norteadora: Quais são e como são utilizados os biomarcadores salivares na avaliação da dor? Foi realizada uma análise descritiva dos artigos, sendo os dados extraídos e registrados em uma planilha desenvolvida para o presente estudo.

Resultados

Das 126 publicações identificadas, 22 artigos foram incluídos para a análise. Constatou-se que os artigos são, majoritariamente, desenvolvidos com adultos durante realização de procedimentos dolorosos ou portadores de patologias dolorosa. Os principais biomarcadores salivares avaliados foram a alfa-amilase e o cortisol, e as principais técnicas para coleta de saliva foram o Salivette^® e a coleta passiva.

Conclusão

Os estudos indicam que a mensuração objetiva da dor é um desafio. Os principais biomarcadores salivares descritos são o cortisol e a alfa-amilase, sendo o Salivette^®a principal técnica utilizada para coleta das amostras de saliva. A dosagem das moléculas salivares é incipiente e empregada de forma complementar na avaliação da dor em pacientes de diferentes faixas estárias, submetidos à procedimentos dolorosos ou portadores patologias dolorosas.

Saliva; Medição da dor; Biomarcadores; Técnicas e procedimentos diagnósticos

Autor/ Ano/ País	Número de participantes/ Faixa etária/ Delineamento do estudo/ nível de evidência	Objetivos	Biomarcadores salivares/ Escala para avaliação da dor	Resultados/ Conclusões
Ozdogan et al., 2019 Turquia⁽¹⁰⁾	N= 39 Adultos ≥ 18 anos Transversal Nível de evidência: VI	Determinar as concentrações de opiorfina salivar na dor de dente.	Opiorfina Escala Visual Analógica (EVA)	Os níveis de opiorfina na saliva aumentam na dor de dente; observou-se forte correlação entre o nível de dor relatado pelo indivíduo e o nível de opiorfina na saliva. Observou-se que a extensão da inflamação afeta o nível de opiorfina.
Shaw et al., 2018 Índia⁽²⁰⁾	N= 25 Recém-nascidos 28s à 34s/6d Ensaio clínico não controlado Nível de evidência: III	Avaliar o nível de cortisol antes e após uma sessão de fisioterapia motora em recém-nascidos.	Cortisol Premature Infant Pain Profile (PIPP)	Não houve diferença cortisol salivar após a fisioterapia motora. O escore PIPP foi maior após a fisioterapia motora, mas não houve necessidade de intervenção farmacológica. A fisioterapia motora foi bem tolerada e não resultou em estresse para o recém-nascido.
Silva Andrade et al., 2018 Brasil⁽⁹⁾	N= 20 Adultos Idade média 17 anos Caso controle, prospectivo Nível de evidência: IV	Avaliar os níveis de biomarcadores salivares relacionados ao estresse em pacientes com aparelhos fixos em tratamento ortodôntico, comparando-os comindivíduos com mastigação normal.	Cortisol e Alfa-amilase (sAA) Escala Visual Analógica (EVA)	Verificou-se que os pacientes ortodônticos exibiram um aumento significativo no estresse emocional, detectado pela atividade da alfa-amilase após colocação do arame, quando os pacientes relataram os maiores escores de dor. O cortisol salivar basal não foi afetado pelo tratamento e o emprego de medidas endócrinas isoladas não são adequadas para prever a dor temporária nos pacientes em tratamento ortodôntico. Nenhum dos biomarcadores relacionados ao estresse foi correlacionado com os relatos de dor.
Jenkins et al., 2018 EUA⁽²¹⁾	N= 73 Crianças 6 a 18 anos Ensaio clínico randomizado Nível de evidência: II	Avaliar as estratégias de regulação da emoção e afeto positivo em crianças com câncer expostas a procedimento doloroso experimental (cold pressor task).	Alfa-amilase (sAA) Escala de classificação numérica	As estratégias específicas de regulação da emoção, como distração e reavaliação, podem atenuar a resposta ao estresse à dor em pacientes pediátricos com câncer e modular os níveis de alfa-amilase salivar. Aponta-se que os relatos de dor comportamental nem sempre correspondem à resposta fisiológica.
Yennurajalingam et al., 2018 EUA⁽²²⁾	N= 33 Adultos Ensaio clínico não controlado Nível de evidência: III	Determinar a viabilidade e eficácia da estimulação por eletroterapia craniana na depressão, ansiedade, distúrbios do sono e escores de dor em pacientes com câncer avançado.	Cortisol, alfa-amilase(sAA), proteína C reativa e interleucina-1β e interleucina-6 Inventário Breve de Dor (BPI)	Não houve alteração significativa dos níveis salivares de cortisol, alfa-amilase, PCR, IL-1b e IL-6 após quatro semanas de estimulação por eletroterapia craniana. O emprego da estimulação por eletroterapia craniana está associado a melhora da depressão, escores de ansiedade e gravidade da dor.
Kollmann et al., 2017 Áustria⁽²³⁾	N= 35 Gestantes ≥ 18 anos indicação de cesárea eletiva; com ≥ 37 semanas de gestação Ensaio clínico randomizado Nível de evidência: II	Investigar o impacto do contato pele a pele precoce após cesariana na adaptação neonatal, bem como na dor materna e na resposta ao estresse.	Cortisol e Alfa-amilase (sAA) Numeric rating scales (NRS)	Descreve-se que os níveis de cortisol e alfa-amilase salivar, bem-estar (relato de náuseas e vômitos intraoperatórios) e a dor materna não diferiram entre os grupos contato pele a pele precoce e tardio.
Sobas et al., 2016 Espanha⁽²⁴⁾	N= 34 Adultos 30 a 40 anos Observacional Nível de evidência: VI	Avaliar a variabilidade de potenciais biomarcadores para a avaliação da dor.	Cortisol, Alfa-amilase, sIgA, testosterona e sTNFαRII Numeric rating scales (NRS)	Observa-se que a sIgA e o sTNFαRII apresentaram níveis aceitáveis de reprodutibilidade em indivíduos saudáveis e que podem ser utilizados como potenciais biomarcadores salivares para avaliação da dor.
Wittwer et al., 2016 Suíça⁽²⁵⁾	N= 27 Adultos Ensaio clínico randomizado Nível de evidência: II	Investigar os efeitos da dor aguda pelo calor na atividade da alfa-amilase salivar.	Alfa-amilase (sAA) Questionário Multidimensional de Humor (MDBF)	Constata-se uma correlação positiva dos níveis de alfa-amilase com a intensidade da dor em resposta a estímulo doloroso por calor. Sugere-se que a alfa-amilase seja um indicador fisiológico da percepção dolorosa resultante do calor.
Kim et al., 2016 Coréia do Sul⁽²⁶⁾	N= 137 Adultos: 94 com artrite reumatoide; 43 saudáveis Caso controle Nível de evidência: IV	Avaliar a ativação do sistema de estresse e o estresse psicológico em pacientes com artrite reumatoide.	Cortisol e Alfa-amilase (sAA) Escala Visual Analógica (EVA)	Os níveis de cortisol foram maiores em pacientes com artrite reumatoide; não houve diferença dos níveis de alfa-amilase. Os resultados sugerem que a depressão é mais prevalente em pacientes com artrite reumatoide em relação ao grupo controle. Isto pode estar relacionado aos sintomas subjetivos de dor, visto que se observou correlação positiva entre os escores do Inventário de Depressão de Beck (BDI) e da escala visual analógica da dor.
Symons et al., 2015 EUA⁽⁸⁾	N= 10 Crianças não verbais com paralisia cerebral (idade média de 9,2 anos) Observacional prospectivo Nível de evidência: VI	Avaliar a viabilidade da ressonância magnética e imunoensaios para identificar e comparar biomarcadores salivares relevantes em pacientes pediátricos com paralisia cerebral com e sem dor.	Citocinas, quimiocinas, hormônios e neuropeptídeos. DalhousiePain Interview (DPI)	Verificou-se que os níveis da maioria dos metabólitos salivares, neuropeptídeos, citocinas e hormônios foram maiores nascrianças com paralisia cerebral com dor (com base no relatório prévio dos pais) versus sem dor.
Generaal et al., 2014 Holanda⁽²⁷⁾	N= 1125 Adultos Transversal Nível de evidência: VI	Avaliar se a disfunção no eixo HPA está associada à presença e à gravidade da dor musculoesquelética crônica.	Cortisol Chronic Pain Grade (CPG)	Observou-se hipocortisolemia na dor musculoesquelética crônica. Os autores concluíram que quando a dor crônica é acompanhada de um transtorno depressivo ou de ansiedade há mascaramento dos níveis de cortisol.
Brown et al., 2014 Austrália⁽⁷⁾	N= 77 Crianças 4 a 13 anos Longitudinal prospectivo Nível de evidência: VI	Estabelecer se o cortisol e a alfa-amilase salivar são sensíveis à detecção de estresse durante os procedimentos de tratamento de feridas por queimaduras.	Cortisol e Alfa-amilase (sAA) Faces PainScale-Revised (FPS-R);VisualAnalogScale-Anxiety (VAS-A); Face, Legs, Arms, Cry, Consolability (FLACC) scale; Child Trauma ScreeningQuestionnaire (CTSQ)	O cortisol e a alfa-amilase respondem ao estresse do procedimento para o tratamento de feridas por queimadura. Os níveis de alfa-amilase foram associados à dor e a pontuação elevada no Child Trauma ScreeningQuestionnaire scores. Os autores indicam que o cortisol e a alfa-amilase podem ser utilizados para avaliação de estresse/dor durante a realização de curativos no tratamento de queimaduras.
Cabral et al., 2013 Brasil⁽²⁸⁾	N= 55 Recém-nascidos 30 a 39s/5d Observacional prospectivo Nível de evidência: VI	Avaliar a resposta do recém-nascido ao estresse durante o a internação na unidade de terapia intensiva neonatal.	Cortisol Neonatal Facial Coding System (NFCS)	Acredita-se que a concentração de cortisol salivar é um indicador estresse neonatal devido a resposta adrenal ao estresse durante os primeiros dias de internação.Durante a análise da atividade facial para avaliação de dor aguda, nenhuma das crianças apresentou sinais de dor, o que não significa que as crianças não estavam sob estresse.
Shibata et al., 2013 Japão⁽²⁹⁾	N= 47 Recém-nascidos 36s/7d a 41s/3d Ensaio clínico randomizado Nível de evidência: II	Determinar se os biomarcadores salivares podem ser índices objetivos para avaliação da dor em recém-nascidos.	Cromogranina salivar (sCgA) e Alfa-amilase salivar (sAA) Neonatal InfantPain Escala (NIPS)	Aponta-se uma elevação significativa nos escores NIPS após procedimento doloroso. Apesar das alterações nos biomarcadores salivares (sCgA ou sAA) antes e após a punção do calcanhar, observou-se ampla variabilidade inter e intra-sujeitos. Os autores concluíram que estes indicadores biológicos não são adequados para avaliar a dor em recém-nascidos.
Ferrara et al., 2013 Itália⁽³⁰⁾	N= 23 Crianças 12 com epilepsia e 11 controles (4 a 15 anos) Caso controle Nível de evidência: IV	Avaliar a percepção da dor em crianças epilépticas durante um procedimento invasivo (punção para coleta de sangue venoso) pela determinação da atividade da alfa-amilase salivar (sAA) e compará-la com a de crianças saudáveis.	Alfa-amilase (sAA) Wong-Baker faces pain rating scale; Pediatric Pain Profile (PPP)	Observou-se que crianças com epilepsia apresentam níveis elevados de alfa-amilase e maior sensibilidade à dor em relação ao grupo controle. Verificou-se uma correlação da atividade da sAA com o PPP. Os autores indicaram que a atividade da alfa-amilase pode representar um novo biomarcador, objetivo e não invasivo, para a avaliação da percepção da dor em crianças com epilepsia.
Robles et al., 2012 EUA⁽³¹⁾	N= 76 Adultos 18 a 40 anos Coorte prospectivo Nível de evidência: IV	Explorar o emprego clínico da alfa-amilase salivar (sAA) na avaliaçãodas respostas ao estresse relacionadas à cirurgia oral de remoção eletiva do terceiro molar.	Alfa-amilase (sAA) Pain Catastrophizing Scale (PCS)	Verificou-se que os níveis de alfa-amilase foram menores durante a cirurgia e no acompanhamento pós-cirúrgico em comparação aos níveis verificados antes da remoção. Apesar da alfa-amilase não apresentar a elevação esperada pelos autores, observou-se uma relação a entre resposta à dor e os níveis elevados de alfa amilase. Observou-se, ainda, que os escores PCS não foram significativamente relacionados à dor.
Goodin et al., 2012 EUA⁽³²⁾	N= 24 Adultos 18 a 45 anos Ensaio clínico randomizado Nível de evidência: II	Avaliar se a hipnose influencia diretamente o eixo HPA e a reatividade pró-inflamatória à dor agudaexperimental (cold pressor task -CPT).	Cortisol e TNFa Escala numérica - Pain intensity (PI) e pain unpleasantness (PU)	A hipnose foi associada à redução nos escores de dor comparando-se ao controle; no entanto, não esteve associada a alterações significativas de cortisol e TNFa.
Campos et al., 2011 Brasil⁽³³⁾	N= 20 Adolescentes e adultos jovens com idade média de 18,5 anos Transversal Nível de evidência: VI	Avaliar a correlação entre os níveis salivares de alfa-amilase e a intensidade da dor relatada pelos pacientes durante o tratamento ortodôntico de colagem de braquete e inserção de fio de arco.	Alfa-amilase (sAA) Escala Visual Analógica (EVA)	Não houve correlação entre as concentrações de alfa-amilase salivar e a intensidade da dor em pacientes em tratamento ortodôntico. Contudo, os pacientes apresentaram aumento significativo e progressivo dos níveis de alfa-amilase durante o período de avaliação que correspondeu a 21 dias, dividido em três fases: pré-tratamento (dias 1 a 7), ligação (dias 8 a 14) e inserção inicial do fio do arco (dias 15 a 21).
Kiefte-de Jong et a l., 2011 Holanda⁽³⁴⁾	N= 483 Crianças 14 a 24 meses Coorte prospectivo Nível de evidência: IV	Avaliar se o ritmo diurno de cortisol e a reatividade ao estresse estão associados à constipação funcional e dor abdominal na infância.	Cortisol Abdominal Pain Index	O ritmo cortisol não diferiu entre crianças com e sem constipação e dor abdominal.
Rodríguez de Sotillo et al., 2011 EUA⁽³⁵⁾	N= 30 Adultos Caso controle Nível de evidência: IV	Determinar se biomarcadores de estresse oxidativo avaliados na saliva e no soro em pacientes com distúrbios temporomandibulares(DTM) podem estar associados ao aumento da dor em comparação com controles saudáveis.	8-OHdG, MDA e TAS Pain intensity score (PI)	Observou-se alteração e correlação dos níveis salivares de 8-OHdG, MDA e TAS com os níveis séricos em pacientes com DTM, quando comparados aos pacientes controle.Além disso, esses biomarcadores salivares foram preditores diagnóstico da gravidade da dor. Observou-se associação significativa entre a dor e os biomarcadores oxidativos na saliva em pacientes com distúrbios temporomandibulares.
Mirrielees et al., 2010 EUA⁽³⁶⁾	N= 105 Adultos ≥ 18 anos Transversal controlado Nível de evidência: VI	Testar a hipótese de que a artrite reumatoide influencia os níveis de biomarcadores salivares na doença periodontal.	IL1b, TNFa e MMP-8 Escala Visual Analógica (EVA)	Verificou-se os níveis salivares de IL-1β e TNF-α significativamente elevados em pacientes com artrite reumatóide que não receberam terapia com anticorpo anti-TNF-α, em comparação com aqueles que receberam terapia com anti-TNF-α e os controles saudáveis.Concluiu-se que os níveis salivares de IL-1β, MMP-8 e TNF-α são claramente influenciados pelo ambiente periodontal e por uma condição inflamatória sistêmica como a artrite reumatoide.
Bugdayci et al., 2010 Turquia⁽³⁷⁾	N= 110 Adultos: 50 pacientes com enxaqueca 60 controles Caso controle Nível de evidência: IV	Investigar os níveis de alfa amilase salivar como ferramenta não invasiva para a avaliação da atividade do SNS em pacientes com enxaqueca durante os períodos de ataque, pós-ataque e intervalo de dor de cabeça.	Alfa-amilase (sAA) Escala Visual Analógica (EVA)	Observou-se alterações dos níveis de alfa-amilase em diferentes períodos de enxaqueca. Não houve diferença significativa nos níveis de alfa-amilase salivar entre os períodos do intervalo e o grupo controle. Observou-se que os escores da EVA não se correlacionaram com os valores de sAA realizada durante período de crise da enxaqueca.

Nível de evidência		n(%)	Classificação	n(%)
Nível I	Revisão sistemática ou metanálise	0(0)	Forte	5(22,7)
Nível II	Ensaio clínico controlado randomizado	5(22,7)	Forte	5(22,7)
Nível III	Ensaio clínico controlado sem randomização	2(9,1)	Moderado	9(40,9)
Nível IV	Estudos de coorte ou caso-controle bem delineados	7(31,8)
Nível V	Revisão sistemática de estudos qualitativos e descritivos	0(0)
Nível VI	Estudos descritivos ou qualitativos	8(36,4)	Fraco	8(36,4)
Nível VII	Opinião de autoridades ou relato de especialistas	0(0)	Fraco	8(36,4)

Escola Paulista de Enfermagem, Universidade Federal de São Paulo R. Napoleão de Barros, 754, 04024-002 São Paulo - SP/Brasil, Tel./Fax: (55 11) 5576 4430 - São Paulo - SP - Brazil
E-mail: actapaulista@unifesp.br

Acompanhe os números deste periódico no seu leitor de RSS

[1] Autor correspondente: Vanderlei Amadeu da Rocha E-mail: vanrocha@usp.br