Um paciente de 59 anos com grande granuloma paracoccidioidomicótico na região fronto-parietal direita submetido a tratamento com sulfametoxazol-trimetoprim apenas é apresentado. O paciente foi internado com história de crises epiléticas parciais motoras à esquerda secundariamente generalizadas há 4 meses, associadas a progressiva hemiparesia esquerda há 2 meses. O exame físico mostrou discreto descoramento da mucosa, diminuição de murmúrio vesicular e leve hepatomegalia. O exame neurológico revelou hemiparesia esquerda completa, predominando em membros superior, RX de crânio, exame do LCR e EEG mostraram-se normais. Tomografia computadorizada revelou grande área hipodensa na região fronto-parietal direita estendendo-se até o córtex; injeção do contraste acentuou a área central e mostrou formação de um anel ao redor da lesão. RX de tórax mostrou infiltrado pulmonar difuso e bilateral, mais proeminente nas regiões para-hilares, consistente com paracoccidiodomicose pulmonar. Exame do escarro mostrou a presença do Paracoccidioides brasiliensis. As crises epiléticas foram controladas com 100 mg de fenobarbital. Foi iniciado tratamento com 1200 mg de sulfametoxazole mais 240 mg de trimetoprim duas vezes ao dia. Uma semana após o início do tratamento começou a melhora da hemiparesia. Os controles tomográficos evidenciaram a regressão da lesão. Acompanhado por 26 meses, o paciente persiste assintomático usando 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprim. Os autores discutem essa terapia para lesões extensas, até então considerada pela literatura consultada como de resolução cirúrgica e/ou pelo uso da anfotericina B.